SIRT1:自身免疫性疾病的潛在治療靶點 (2021/11)
在這篇由華中科技大學同濟醫學院與武漢大學研究員于2021年11月聯名發表的研究報告節錄中,揭示了Sirtuin1輔酶在自體免疫缺乏症中的作用,而NAD水位的增加可以加強Sirtuin1在人體細胞中的活性,這給了患有自體免疫系統缺乏症的人治療或改善的一線曙光。
摘要
自身免疫性疾病 (Ads) 的發病率和死亡率在全球範圍內不斷增加,迫切需要確定預防和治療的新治療策略。據報導,Sirtuin 1 (SIRT1) 是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 依賴性組蛋白脫乙醯酶 III 類家族的成員,它參與了幾種疾病的進展。 SIRT1 還調節炎症、氧化應激、線粒體功能、免疫反應、細胞分化、增殖和代謝,其改變的功能可能與 Ads 有關。幾種抑制劑和啟動劑已被證明會影響自身免疫性疾病的發展。 SIRT1 可能代表這些疾病的新治療靶點,調節 SIRT1 功能的小分子或天然產物是潛在的治療劑。在本綜述中,我們總結了目前關於 SIRT1 的生物學功能及其在 Ads 發病機制和治療中的作用的研究。
介紹
自身免疫性疾病 (Ads) 的特點是免疫系統失調,導致自身抗體過度產生、對自身抗原的耐受性失衡以及免疫介導的終末器官損傷。多種類型的自身免疫性疾病嚴重影響生活品質和勞動能力,給社會和家庭帶來沉重的經濟和心理負擔。迄今為止,這些疾病的病因和發病機制始終未知,並且與環境、遺傳風險因素、精神因素和感染相關的因素複雜多樣,可導致自身免疫過程和免疫耐受性失衡。
據報導,Sirtuin 1 (SIRT1) 是一種煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 依賴性組蛋白脫乙醯酶,參與調節各種生物過程,例如能量穩態、炎症、氧化應激、線粒體生物合成、細胞凋亡和自噬。已有臨床前和臨床研究表明 SIRT1 在 Ads 發病機制中的意義,包括類風濕性關節炎 (RA)、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、炎症性腸病 (IBD)、多發性硬化症 (MS) 等。 1型糖尿病疾病患者,SIRT1促成了早期心功能不全的發病機制。阿加特等人。進行了微陣列實驗,以將 SIRT1 鑒定為與自身免疫性關節炎小鼠病理性血管生成相關的相關基因候選者。內皮細胞中 SIRT1 的缺失通過 p53 和 p65 的乙醯化促進了內皮細胞的增殖、促凋亡和活化狀態,並導致促血管生成能力的提高。內皮細胞中 SIRT1 的缺乏延遲了實驗性關節炎的消退。 DNA 低甲基化是在 SLE 患者中確定的第一個表觀遺傳模式。在鼠狼瘡模型的 CD4+ T 細胞中發現了 SIRT1 的過表達,然而,SIRT1 缺失的小鼠在腎臟中表現出免疫球蛋白沉積和高水準的血清抗核抗體。 SIRT1 的啟動劑在 pristane 誘導的狼瘡小鼠中起保護作用,可減輕蛋白尿並減少腎臟中免疫球蛋白的沉積。 SIRT1 也可能代表復發的生物標誌物和 MS 治療干預的潛在目標。已發現 SIRT 1 的表達降低會增加與 IBD 發病機制有關的促炎細胞因數的水準。相反,SIRT1 1 表達的降低維持了 IBD 中的胃腸道屏障。
Sirtuins and SIRT1
乙醯化是賴氨酸殘基的一種進化上保守的翻譯後修飾,主要促進染色質形成和基因轉錄。蛋白質脫乙醯酶通過去除添加到賴氨酸殘基上的乙醯基來消除蛋白質乙醯轉移酶的作用。這些酶稱為組蛋白脫乙醯酶 (HDAC),在哺乳動物中分為四類。 III 類 HDAC 或沉默資訊調節因數(Sir2) 是 NAD+ 依賴性 HDAC,可通過去乙醯化修飾組蛋白和非組蛋白。 Sirtuins 是一個高度保守的 NAD+ 依賴性 HDAC 家族,與釀酒酵母的 Sir2 具有同源性,並且與其他 HDAC 沒有序列相似性。根據現有研究,人類有 7 個 sirtuin 旁系同源物 SIRT1-7,其特徵在於不同的結合靶點、組織特異性、功能和定位。 SIRT1、SIRT6 和 SIRT7 主要分佈在細胞核中。 SIRT2主要存在於細胞質中。 SIRT1 和 SIRT2 也共用核質穿梭。 SIRT3、SIRT4 和 SIRT5 位於線粒體中,並且 SIRT3 在正常條件下也在細胞核中表達。 SIRT1 是分子量最大 (120 kDa) 的蛋白質,是與酵母 SIR2 具有最高氨基酸序列同源性的 sirtuin 家族成員,已得到最廣泛的研究。
SIRT1位於染色體10q21.3,由8個內含子和11個外顯子組成。 SIRT1 蛋白的結構包含 747 個氨基酸殘基和一個催化核心區,其兩側是由大約 250 個氨基酸組成的可變 NH2 和 COOH 末端結構域。末端結構域的多樣性與 sirtuin 功能的多樣性有關。該結構域形成與 NAD+ 結合結構域的 β 折迭互補的髮夾結構,而 NH2 末端結構域增強了催化活性。此外,NH2-和 COOH-末端的延伸影響 SIRT1 的功能,SIRT1 是翻譯後修飾的目標。通過 NAD+ 的作用,SIRT1 去除組蛋白和其他靶蛋白的 ε-乙醯基-賴氨酸殘基的乙醯基部分,從而產生 2'-O-乙醯基-ADP-核糖、煙醯胺和脫乙醯底物。 SIRT1 不僅使組蛋白的賴氨酸殘基去乙醯化,例如 H4 的賴氨酸 16、H1 的賴氨酸 26 和 H3 的賴氨酸 9,而且還通過去乙醯化調節許多轉錄因數的活性。 SIRT1 在轉錄或翻譯後水準使這些靶蛋白表觀遺傳沉默,例如叉頭盒 O 類 (FoxOs)、p53、核因數-κB (NF-κB)、核因數 E2 相關因數 2 (Nrf2)、HIF1α、AMP-活化蛋白激酶 (AMPK)、β-連環蛋白、線粒體過氧化物酶體增殖物啟動受體 γ 共啟動因數 1 α (PCG-1α)、增殖物啟動受體 γ (PPARγ) 和 Notch。 SIRT1參與一系列病理和生理過程,包括細胞代謝和DNA修復。 SIRT1 對多種生理信號通路和靶點的調節使其成為一個有前途的治療靶點。但 SIRT1 在 Ads 中的具體作用機制尚不清楚。
SIRT1的免疫功能
由於持續接觸各種病原體,例如細菌、病毒和真菌,身體會通過一系列高度調節的反應(稱為先天性和適應性免疫)來抵禦這些潛在的致命感染。 SIRT1 的靶點可以影響免疫細胞和免疫反應,從而調節慢性自身免疫和炎症性疾病的進展(表 2)。
摘要
自身免疫性疾病 (Ads) 的發病率和死亡率在全球範圍內不斷增加,迫切需要確定預防和治療的新治療策略。據報導,Sirtuin 1 (SIRT1) 是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 依賴性組蛋白脫乙醯酶 III 類家族的成員,它參與了幾種疾病的進展。 SIRT1 還調節炎症、氧化應激、線粒體功能、免疫反應、細胞分化、增殖和代謝,其改變的功能可能與 Ads 有關。幾種抑制劑和啟動劑已被證明會影響自身免疫性疾病的發展。 SIRT1 可能代表這些疾病的新治療靶點,調節 SIRT1 功能的小分子或天然產物是潛在的治療劑。在本綜述中,我們總結了目前關於 SIRT1 的生物學功能及其在 Ads 發病機制和治療中的作用的研究。
介紹
自身免疫性疾病 (Ads) 的特點是免疫系統失調,導致自身抗體過度產生、對自身抗原的耐受性失衡以及免疫介導的終末器官損傷。多種類型的自身免疫性疾病嚴重影響生活品質和勞動能力,給社會和家庭帶來沉重的經濟和心理負擔。迄今為止,這些疾病的病因和發病機制始終未知,並且與環境、遺傳風險因素、精神因素和感染相關的因素複雜多樣,可導致自身免疫過程和免疫耐受性失衡。
據報導,Sirtuin 1 (SIRT1) 是一種煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 依賴性組蛋白脫乙醯酶,參與調節各種生物過程,例如能量穩態、炎症、氧化應激、線粒體生物合成、細胞凋亡和自噬。已有臨床前和臨床研究表明 SIRT1 在 Ads 發病機制中的意義,包括類風濕性關節炎 (RA)、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、炎症性腸病 (IBD)、多發性硬化症 (MS) 等。 1型糖尿病疾病患者,SIRT1促成了早期心功能不全的發病機制。阿加特等人。進行了微陣列實驗,以將 SIRT1 鑒定為與自身免疫性關節炎小鼠病理性血管生成相關的相關基因候選者。內皮細胞中 SIRT1 的缺失通過 p53 和 p65 的乙醯化促進了內皮細胞的增殖、促凋亡和活化狀態,並導致促血管生成能力的提高。內皮細胞中 SIRT1 的缺乏延遲了實驗性關節炎的消退。 DNA 低甲基化是在 SLE 患者中確定的第一個表觀遺傳模式。在鼠狼瘡模型的 CD4+ T 細胞中發現了 SIRT1 的過表達,然而,SIRT1 缺失的小鼠在腎臟中表現出免疫球蛋白沉積和高水準的血清抗核抗體。 SIRT1 的啟動劑在 pristane 誘導的狼瘡小鼠中起保護作用,可減輕蛋白尿並減少腎臟中免疫球蛋白的沉積。 SIRT1 也可能代表復發的生物標誌物和 MS 治療干預的潛在目標。已發現 SIRT 1 的表達降低會增加與 IBD 發病機制有關的促炎細胞因數的水準。相反,SIRT1 1 表達的降低維持了 IBD 中的胃腸道屏障。
Sirtuins and SIRT1
乙醯化是賴氨酸殘基的一種進化上保守的翻譯後修飾,主要促進染色質形成和基因轉錄。蛋白質脫乙醯酶通過去除添加到賴氨酸殘基上的乙醯基來消除蛋白質乙醯轉移酶的作用。這些酶稱為組蛋白脫乙醯酶 (HDAC),在哺乳動物中分為四類。 III 類 HDAC 或沉默資訊調節因數(Sir2) 是 NAD+ 依賴性 HDAC,可通過去乙醯化修飾組蛋白和非組蛋白。 Sirtuins 是一個高度保守的 NAD+ 依賴性 HDAC 家族,與釀酒酵母的 Sir2 具有同源性,並且與其他 HDAC 沒有序列相似性。根據現有研究,人類有 7 個 sirtuin 旁系同源物 SIRT1-7,其特徵在於不同的結合靶點、組織特異性、功能和定位。 SIRT1、SIRT6 和 SIRT7 主要分佈在細胞核中。 SIRT2主要存在於細胞質中。 SIRT1 和 SIRT2 也共用核質穿梭。 SIRT3、SIRT4 和 SIRT5 位於線粒體中,並且 SIRT3 在正常條件下也在細胞核中表達。 SIRT1 是分子量最大 (120 kDa) 的蛋白質,是與酵母 SIR2 具有最高氨基酸序列同源性的 sirtuin 家族成員,已得到最廣泛的研究。
SIRT1位於染色體10q21.3,由8個內含子和11個外顯子組成。 SIRT1 蛋白的結構包含 747 個氨基酸殘基和一個催化核心區,其兩側是由大約 250 個氨基酸組成的可變 NH2 和 COOH 末端結構域。末端結構域的多樣性與 sirtuin 功能的多樣性有關。該結構域形成與 NAD+ 結合結構域的 β 折迭互補的髮夾結構,而 NH2 末端結構域增強了催化活性。此外,NH2-和 COOH-末端的延伸影響 SIRT1 的功能,SIRT1 是翻譯後修飾的目標。通過 NAD+ 的作用,SIRT1 去除組蛋白和其他靶蛋白的 ε-乙醯基-賴氨酸殘基的乙醯基部分,從而產生 2'-O-乙醯基-ADP-核糖、煙醯胺和脫乙醯底物。 SIRT1 不僅使組蛋白的賴氨酸殘基去乙醯化,例如 H4 的賴氨酸 16、H1 的賴氨酸 26 和 H3 的賴氨酸 9,而且還通過去乙醯化調節許多轉錄因數的活性。 SIRT1 在轉錄或翻譯後水準使這些靶蛋白表觀遺傳沉默,例如叉頭盒 O 類 (FoxOs)、p53、核因數-κB (NF-κB)、核因數 E2 相關因數 2 (Nrf2)、HIF1α、AMP-活化蛋白激酶 (AMPK)、β-連環蛋白、線粒體過氧化物酶體增殖物啟動受體 γ 共啟動因數 1 α (PCG-1α)、增殖物啟動受體 γ (PPARγ) 和 Notch。 SIRT1參與一系列病理和生理過程,包括細胞代謝和DNA修復。 SIRT1 對多種生理信號通路和靶點的調節使其成為一個有前途的治療靶點。但 SIRT1 在 Ads 中的具體作用機制尚不清楚。
SIRT1的免疫功能
由於持續接觸各種病原體,例如細菌、病毒和真菌,身體會通過一系列高度調節的反應(稱為先天性和適應性免疫)來抵禦這些潛在的致命感染。 SIRT1 的靶點可以影響免疫細胞和免疫反應,從而調節慢性自身免疫和炎症性疾病的進展(表 2)。
先天免疫
來自血液的迴圈單核細胞進入組織,然後在分化成熟後發育成巨噬細胞。這些吞噬細胞影響 Ads 的免疫發病機制。在 SIRT1 缺陷型巨噬細胞中,與對照組相比,NF-κB p65 的高乙醯化導致促炎細胞因數水準升高,例如腫瘤壞死因數 (TNF)-α 和白細胞介素 (IL)-1β。此外,巨噬細胞中缺乏 SIRT1 的小鼠在肝臟和脂肪組織中具有高水準的活化巨噬細胞,這會促進胰島素抵抗和代謝綜合征。顯然,p50/p65主要通過與抑制蛋白κB(IκB)相互作用定位於細胞質中,巨噬細胞的啟動導致IκB變性,將NF-κB轉移至細胞核,最終促進炎症基因的表達。。在 RAW264.7 巨噬細胞中,siRNA 介導的 SIRT1 敲低增加了活化的 NF-κB 以及炎症因數和細胞因數的表達。皇帝等人。報導了 SIRT1 通過調節細胞週期和壽命途徑在巨噬細胞自我更新中的重要作用。 SIRT1 在骨髓來源的巨噬細胞中的過表達增加了它們的增殖能力。沉默和刪除 SIRT1 基因會限制巨噬細胞的自我更新。此外,SIRT1 抑制負向調節 G1/S 轉換、細胞週期進程和更新,這與 E2F1 和 Myc 的抑制以及 FoxO1 的啟動有關。由 c-Fos 和 c-Jun 組成的 Activator protein-1 (AP-1) 也受 SIRT1 調控,影響炎症基因轉錄。 SIRT1 與 c-Fos 和 c-Jun 結合並使 c-Jun 去乙醯化,從而抑制 AP-1 在腹腔巨噬細胞中的轉錄活性並降低 AP-1 相關的炎症介質表達,包括環氧合酶 2 (COX2) 和前列腺素 E2。
樹突狀細胞 (DC) 在促進適應性免疫細胞的抗原特異性反應和產生多種趨化因數和細胞因數中發揮關鍵保護作用,這些趨化因數和細胞因數在病原微生物入侵後將免疫細胞募集到靶組織中。 SIRT1 通過 HIF1α 調節 DCs 產生 IL-12 和 TGFβ-1 等細胞因數,這可能調節輔助性 T (Th)-1 細胞和調節性 T 細胞 (Tregs) 的形成以及 DCs 的功能。 DCs中SIRT1的抑制促進了Th1細胞的分化,同時限制了Tregs的分化。在小鼠結腸炎模型中,將幼稚 CD4+ T 細胞轉移到具有特定缺失 SIRT1 的 DC 的小鼠中會加重結腸炎症並促進體重減輕。在活化的 DC 與 CD4+ T 細胞的共培養中,藥理學 SIRT1 抑制會增加 Th1/Treg 比率以及 IFN-γ 和 IL-12 的表達,並降低 TGFβ1 的表達。在小鼠哮喘模型中,藥物抑制 SIRT1 會增加 PPARγ 的活性並抑制過敏性氣道炎症中的 Th2 細胞反應,這與肺 DCs 的成熟和遷移失衡有關。 SIRT1 的缺失限制了 DC 轉移到引流淋巴結,導致 Th2 細胞分化中斷。在小鼠 OVA 誘導的氣道炎症模型中,DC 特異性缺失 SIRT1,DC 的成熟和遷移減少。活化的 SIRT1 缺陷型 DC 與 CD4+ T 細胞共培養可抑制 Th17 細胞的分化,這可被抗 IL-27 和抗 IFN-β 抗體逆轉。在呼吸道合胞病毒感染中,SIRT1 促進 DCs 的活化以產生有效的抗病毒免疫反應。
適應性免疫
SIRT1 在適應性免疫反應中的作用主要被確定為 T 細胞功能的負調節劑。與成熟的幼稚 T 細胞相比,活化 T 細胞和無反應性 T 細胞中的 SIRT1 水準升高。與野生型同窩仔相比,來自 SIRT1 缺陷小鼠的 CD4+ T 細胞似乎表現出更大的增殖和細胞因數產生。然而,具有 SIRT1 缺失的小鼠不會出現異常的 T 或 B 細胞,這表明 SIRT1 不太可能是促成 T 或 B 細胞活化的關鍵因素。 SIRT1 缺乏仍然是與較高的自身免疫性疾病風險相關的重要因素。
SIRT1 特異性缺失的 T 細胞過度活化可能與 NF-κB 和 AP-1 活性抑制的喪失有關。 SIRT1主要通過c-Jun的去乙醯化來抑制AP-1信號通路,從而抑制T細胞的活化和增殖。除了直接調節轉錄因數的活性外,SIRT1還調節影響T細胞增殖和功能的相關基因。 Bclaf1 最初被鑒定為 Bcl-2 結合蛋白,被認為是 T 細胞活化所必需的。 SIRT1 是 Bclaf1 轉錄的抑制劑,可抑制 NF-κB 的活性並使組蛋白賴氨酸殘基去乙醯化。野生型動物和全身敲除 SIRT1 的小鼠之間 Bclaf1 水準和 Bclaf1 基因座組蛋白去乙醯化的差異在幼稚、未啟動的 T 細胞中不顯著。在 IL-6、IL-23 和 TGFβ 存在的情況下,與抗原呈遞細胞一起培養的幼稚 T 細胞會誘導 Th17 細胞的產生,這些細胞已被證明參與某些 Ads 的免疫發病機制。 SIRT1 在 Th17 細胞中高水準表達,在 Th17 細胞形成中起重要作用。 SIRT1 與轉錄因數維甲酸受體相關的孤兒受體 γ (RORγt) 結合並使其去乙醯化,通過啟動 IL-17 和抑制 IL-2 啟動子來促進 Th17 細胞的分化。在 T 細胞中靶向缺失 SIRT1 的小鼠通過抑制 IL-17 表達和誘導 IL-2 表達顯示出 Th17 分化減少。此外,SIRT1 還通過使 RORγt 轉錄所需的信號轉導和轉錄啟動因數 (STAT)-3 去乙醯化來限制 Th17 分化。幾項研究發現,增加而不是抑制 SIRT1 可能會抑制 Th17 分化。需要更多證據來證明 SIRT1 對 Th17 發育的直接影響。 SIRT1 還在分泌 IL-9 的效應細胞和 Th9 效應細胞的分化中發揮負調節作用,這些細胞已被證明具有抗腫瘤和抗過敏活性。小鼠 CD4+ T 細胞中 SIRT1 的靶向缺失或小鼠或人 T 細胞中 SIRT1 的沉默促進了 Th9 細胞的分化和 IL-9 的產生,而 SIRT1 的異位表達抑制了 IL-9 的產生和 Th9 分化。此外,由 SIRT1 缺陷型 T 細胞產生的 IL-9 可預防腫瘤並增加過敏性肺部炎症的水準。
IL-2 在活化 T 細胞的增殖和防止其由高親和力 IL-2 受體 CD25 通過磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 通路抑制 FoxO1、3 和4 (71)。 SIRT1是FoxO家族成員非常重要的脫乙醯酶。通常,SIRT1 可能通過 FoxO 蛋白的去乙醯化和抑制 FoxO 凋亡信號和 IL-2 信號通路來調節 T 細胞的活化。
SIRT1 調節 FoxP3 的乙醯化和穩定性,FoxP3 是參與 Tregs 分化的關鍵轉錄因數。 FoxP3 的高乙醯化減少了其多泛素化並增加了其穩定性。 sirtuins的抑制下調了FoxP3的乙醯化,促進了FoxP3的泛素化和變性。此外,Tregs 中的 Notch 受體在 Tregs 的存活中起重要作用,並與 Notch1 胞內結構域的抗凋亡作用有關。 SIRT1 顯示穩定靠近膜的 Notch1 細胞內結構域,以促進 Treg 存活。然而,相比之下,SIRT1 抑制促進了 FoxP3+ Tregs 的形成,免疫抑制活性升高。貝爾等人。據報導,小鼠中 SIRT1 的常規 CD4+FoxP3-T 細胞特異性缺失很少影響 T 細胞的數量及其活化和增殖,但在體外和體內增加了 FoxP3 的表達和 Tregs 的抑制活性。與野生型小鼠相比,在 FoxP3+ Tregs 中特定缺失 SIRT1 的小鼠在心臟不匹配的同種異體移植物中存活的時間明顯更長。用 SIRT1 選擇性抑制劑(分裂黴素和 EX-527)治療的野生型小鼠顯示出相似的結果。另一項研究報告說,與野生型小鼠相比,具有 SIRT1 缺失和不匹配的同種異體移植腎的小鼠的存活時間更長。從用 sirtinol(sirtuin 抑制劑)處理的宮頸異位元心臟移植小鼠模型中分離的 CD4+ T 細胞顯示出顯著降低的 IL-17A 和 RORγt 表達以及更高的 FoxP3 表達。在體內,sirtinol 降低了 Th17 細胞的分化,增加了脾細胞中 Treg 細胞的比例。此外,SIRT1 與 FoxP3 的共轉染會增加 FoxP3 蛋白酶體變性,而 SIRT1 抑制會增加人 Treg 中的 FOXP3 轉錄活性。抑制 SIRT1 可能會增加 FoxP3 的乙醯化,從而促進 FoxP3+ Tregs 的產生和功能,並抑制 RORγt 的乙醯化和 Th17 細胞的分化,從而影響 Th17/Treg 比率。儘管如此,SIRT1-/- 小鼠會出現自發性和嚴重的 Ads,但具有 SIRT1 缺陷型 CD4+ T 細胞的小鼠則不會。這一發現的一個潛在解釋是 SIRT1-/- 小鼠胸腺 T 細胞選擇的改變和自身免疫調節劑 (AIRE) 的表達,這是前者所必需的。 SIRT1 在調節 AIRE 的表達中也起著關鍵作用。
SIRT1 在另一組淋巴細胞中的功能很少被研究。 SIRT1 通過 CD38 和 NAD 調節 B 細胞的活化。在另一項研究中,SIRT1 調節 B 細胞中的抗體成熟。 B 細胞的活化導致 SIRT1 的抑制和活化誘導的胞苷脫氨酶 (AICDA) 的上調。從 B 細胞特異性缺失 SIRT1 的小鼠中獲得的 B 細胞顯示活化 B 細胞中的去乙醯化減少、AICDA 水準增加和抗體成熟的誘導。需要更多的研究來闡明 SIRT1 在 B 細胞活化和分化中的作用。
自身免疫性疾病中的 SIRT1
系統性紅斑狼瘡 (SLE)
SLE 是一種多系統和慢性炎症性疾病,其特徵是自身抗體產生、免疫複合物沉積、炎症以及對多個組織和器官的損害。與緩解或健康患者相比,活動性狼瘡腎炎 (LN) 患者的 SIRT1 mRNA 和蛋白質水準顯著增加。此外,LN 活檢的組織學特徵與增殖形式的 SIRT1 表達增加有關。 SIRT1 表達在鑒別 SLE 患者的腎臟損害方面表現出很強的能力。發現向 MRL/lpr 小鼠施用 SIRT1-siRNA 顯著增加了 CD4+ T 細胞中乙醯化 H3 和 H4 的水準,並降低了血清抗 dsDNA 抗體水準和腎臟病理評分,特別是腎小管間質評分。結果表明,SIRT1 在體內的過表達與狼瘡發病機制相關,並且抑制 SIRT1 減輕了 MRL/lpr 小鼠中狼瘡引起的損傷。分析了巴西人群中 367 名 SLE 患者和 290 名健康對照者外周血的基因組 DNA,發現 SIRT1 啟動子變體 rs3758391 改變了 SLE 發病率,其中 rs3758391 T 等位基因是腎炎和更高系統性紅斑狼瘡疾病的危險因素活動指數 (SLEDAI)。然而,研究人員尚未闡明 SIRT1 rs3758391 變體如何在功能上影響 SLE 嚴重程度。在另一項研究中,從 22 名用 si-SIRT1 轉染的活動性 SLE 患者分離的 CD4+ T 細胞中,DNA 甲基轉移酶 1 (DNMT1) 的活性受到抑制。紫外線 B 輻射通過啟動芳烴受體 (AhR) 抑制 SIRT1 mRNA 和蛋白質表達,並通過與 SIRT1 啟動子結合來下調 CD4+ T 細胞中 DNMT1 的活性。 B細胞過度活躍是SLE的主要特徵,參與了SLE的進展。用SIRT1載體或靶向SIRT1的shRNA轉染小鼠B細胞BaF3,結果顯示SIRT1過表達促進BaF3細胞增殖並增加促炎細胞因數(IL-6和TNF-α)的表達。此外,p65被顯著啟動和磷酸化,B細胞CLL/淋巴瘤3(Bcl-3)的表達增加。 SIRT1 可能是 SLE 發展的潛在風險因素。
此外,與野生型小鼠相比,SIRT1 敲除小鼠顯示出更高水準的抗 dsDNA 和抗核抗原 IgG 和 IgM 免疫球蛋白。一個可能的解釋是組蛋白修飾失調與 SLE 的發病率有關。啟動的 B 細胞中 SIRT1 的缺失導致產生靶向核抗原、dsDNA 和核糖核蛋白的自身抗體。與健康對照相比,從小鼠和 SLE 患者獲得的 B 細胞表現出 AICDA 表達增加,這與 SIRT1 表達降低有關。但 SLE 的發生也與 SIRT1 水準升高有關,這可能是由於轉錄和過度乙醯化的整體失衡所致。
來自血液的迴圈單核細胞進入組織,然後在分化成熟後發育成巨噬細胞。這些吞噬細胞影響 Ads 的免疫發病機制。在 SIRT1 缺陷型巨噬細胞中,與對照組相比,NF-κB p65 的高乙醯化導致促炎細胞因數水準升高,例如腫瘤壞死因數 (TNF)-α 和白細胞介素 (IL)-1β。此外,巨噬細胞中缺乏 SIRT1 的小鼠在肝臟和脂肪組織中具有高水準的活化巨噬細胞,這會促進胰島素抵抗和代謝綜合征。顯然,p50/p65主要通過與抑制蛋白κB(IκB)相互作用定位於細胞質中,巨噬細胞的啟動導致IκB變性,將NF-κB轉移至細胞核,最終促進炎症基因的表達。。在 RAW264.7 巨噬細胞中,siRNA 介導的 SIRT1 敲低增加了活化的 NF-κB 以及炎症因數和細胞因數的表達。皇帝等人。報導了 SIRT1 通過調節細胞週期和壽命途徑在巨噬細胞自我更新中的重要作用。 SIRT1 在骨髓來源的巨噬細胞中的過表達增加了它們的增殖能力。沉默和刪除 SIRT1 基因會限制巨噬細胞的自我更新。此外,SIRT1 抑制負向調節 G1/S 轉換、細胞週期進程和更新,這與 E2F1 和 Myc 的抑制以及 FoxO1 的啟動有關。由 c-Fos 和 c-Jun 組成的 Activator protein-1 (AP-1) 也受 SIRT1 調控,影響炎症基因轉錄。 SIRT1 與 c-Fos 和 c-Jun 結合並使 c-Jun 去乙醯化,從而抑制 AP-1 在腹腔巨噬細胞中的轉錄活性並降低 AP-1 相關的炎症介質表達,包括環氧合酶 2 (COX2) 和前列腺素 E2。
樹突狀細胞 (DC) 在促進適應性免疫細胞的抗原特異性反應和產生多種趨化因數和細胞因數中發揮關鍵保護作用,這些趨化因數和細胞因數在病原微生物入侵後將免疫細胞募集到靶組織中。 SIRT1 通過 HIF1α 調節 DCs 產生 IL-12 和 TGFβ-1 等細胞因數,這可能調節輔助性 T (Th)-1 細胞和調節性 T 細胞 (Tregs) 的形成以及 DCs 的功能。 DCs中SIRT1的抑制促進了Th1細胞的分化,同時限制了Tregs的分化。在小鼠結腸炎模型中,將幼稚 CD4+ T 細胞轉移到具有特定缺失 SIRT1 的 DC 的小鼠中會加重結腸炎症並促進體重減輕。在活化的 DC 與 CD4+ T 細胞的共培養中,藥理學 SIRT1 抑制會增加 Th1/Treg 比率以及 IFN-γ 和 IL-12 的表達,並降低 TGFβ1 的表達。在小鼠哮喘模型中,藥物抑制 SIRT1 會增加 PPARγ 的活性並抑制過敏性氣道炎症中的 Th2 細胞反應,這與肺 DCs 的成熟和遷移失衡有關。 SIRT1 的缺失限制了 DC 轉移到引流淋巴結,導致 Th2 細胞分化中斷。在小鼠 OVA 誘導的氣道炎症模型中,DC 特異性缺失 SIRT1,DC 的成熟和遷移減少。活化的 SIRT1 缺陷型 DC 與 CD4+ T 細胞共培養可抑制 Th17 細胞的分化,這可被抗 IL-27 和抗 IFN-β 抗體逆轉。在呼吸道合胞病毒感染中,SIRT1 促進 DCs 的活化以產生有效的抗病毒免疫反應。
適應性免疫
SIRT1 在適應性免疫反應中的作用主要被確定為 T 細胞功能的負調節劑。與成熟的幼稚 T 細胞相比,活化 T 細胞和無反應性 T 細胞中的 SIRT1 水準升高。與野生型同窩仔相比,來自 SIRT1 缺陷小鼠的 CD4+ T 細胞似乎表現出更大的增殖和細胞因數產生。然而,具有 SIRT1 缺失的小鼠不會出現異常的 T 或 B 細胞,這表明 SIRT1 不太可能是促成 T 或 B 細胞活化的關鍵因素。 SIRT1 缺乏仍然是與較高的自身免疫性疾病風險相關的重要因素。
SIRT1 特異性缺失的 T 細胞過度活化可能與 NF-κB 和 AP-1 活性抑制的喪失有關。 SIRT1主要通過c-Jun的去乙醯化來抑制AP-1信號通路,從而抑制T細胞的活化和增殖。除了直接調節轉錄因數的活性外,SIRT1還調節影響T細胞增殖和功能的相關基因。 Bclaf1 最初被鑒定為 Bcl-2 結合蛋白,被認為是 T 細胞活化所必需的。 SIRT1 是 Bclaf1 轉錄的抑制劑,可抑制 NF-κB 的活性並使組蛋白賴氨酸殘基去乙醯化。野生型動物和全身敲除 SIRT1 的小鼠之間 Bclaf1 水準和 Bclaf1 基因座組蛋白去乙醯化的差異在幼稚、未啟動的 T 細胞中不顯著。在 IL-6、IL-23 和 TGFβ 存在的情況下,與抗原呈遞細胞一起培養的幼稚 T 細胞會誘導 Th17 細胞的產生,這些細胞已被證明參與某些 Ads 的免疫發病機制。 SIRT1 在 Th17 細胞中高水準表達,在 Th17 細胞形成中起重要作用。 SIRT1 與轉錄因數維甲酸受體相關的孤兒受體 γ (RORγt) 結合並使其去乙醯化,通過啟動 IL-17 和抑制 IL-2 啟動子來促進 Th17 細胞的分化。在 T 細胞中靶向缺失 SIRT1 的小鼠通過抑制 IL-17 表達和誘導 IL-2 表達顯示出 Th17 分化減少。此外,SIRT1 還通過使 RORγt 轉錄所需的信號轉導和轉錄啟動因數 (STAT)-3 去乙醯化來限制 Th17 分化。幾項研究發現,增加而不是抑制 SIRT1 可能會抑制 Th17 分化。需要更多證據來證明 SIRT1 對 Th17 發育的直接影響。 SIRT1 還在分泌 IL-9 的效應細胞和 Th9 效應細胞的分化中發揮負調節作用,這些細胞已被證明具有抗腫瘤和抗過敏活性。小鼠 CD4+ T 細胞中 SIRT1 的靶向缺失或小鼠或人 T 細胞中 SIRT1 的沉默促進了 Th9 細胞的分化和 IL-9 的產生,而 SIRT1 的異位表達抑制了 IL-9 的產生和 Th9 分化。此外,由 SIRT1 缺陷型 T 細胞產生的 IL-9 可預防腫瘤並增加過敏性肺部炎症的水準。
IL-2 在活化 T 細胞的增殖和防止其由高親和力 IL-2 受體 CD25 通過磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 通路抑制 FoxO1、3 和4 (71)。 SIRT1是FoxO家族成員非常重要的脫乙醯酶。通常,SIRT1 可能通過 FoxO 蛋白的去乙醯化和抑制 FoxO 凋亡信號和 IL-2 信號通路來調節 T 細胞的活化。
SIRT1 調節 FoxP3 的乙醯化和穩定性,FoxP3 是參與 Tregs 分化的關鍵轉錄因數。 FoxP3 的高乙醯化減少了其多泛素化並增加了其穩定性。 sirtuins的抑制下調了FoxP3的乙醯化,促進了FoxP3的泛素化和變性。此外,Tregs 中的 Notch 受體在 Tregs 的存活中起重要作用,並與 Notch1 胞內結構域的抗凋亡作用有關。 SIRT1 顯示穩定靠近膜的 Notch1 細胞內結構域,以促進 Treg 存活。然而,相比之下,SIRT1 抑制促進了 FoxP3+ Tregs 的形成,免疫抑制活性升高。貝爾等人。據報導,小鼠中 SIRT1 的常規 CD4+FoxP3-T 細胞特異性缺失很少影響 T 細胞的數量及其活化和增殖,但在體外和體內增加了 FoxP3 的表達和 Tregs 的抑制活性。與野生型小鼠相比,在 FoxP3+ Tregs 中特定缺失 SIRT1 的小鼠在心臟不匹配的同種異體移植物中存活的時間明顯更長。用 SIRT1 選擇性抑制劑(分裂黴素和 EX-527)治療的野生型小鼠顯示出相似的結果。另一項研究報告說,與野生型小鼠相比,具有 SIRT1 缺失和不匹配的同種異體移植腎的小鼠的存活時間更長。從用 sirtinol(sirtuin 抑制劑)處理的宮頸異位元心臟移植小鼠模型中分離的 CD4+ T 細胞顯示出顯著降低的 IL-17A 和 RORγt 表達以及更高的 FoxP3 表達。在體內,sirtinol 降低了 Th17 細胞的分化,增加了脾細胞中 Treg 細胞的比例。此外,SIRT1 與 FoxP3 的共轉染會增加 FoxP3 蛋白酶體變性,而 SIRT1 抑制會增加人 Treg 中的 FOXP3 轉錄活性。抑制 SIRT1 可能會增加 FoxP3 的乙醯化,從而促進 FoxP3+ Tregs 的產生和功能,並抑制 RORγt 的乙醯化和 Th17 細胞的分化,從而影響 Th17/Treg 比率。儘管如此,SIRT1-/- 小鼠會出現自發性和嚴重的 Ads,但具有 SIRT1 缺陷型 CD4+ T 細胞的小鼠則不會。這一發現的一個潛在解釋是 SIRT1-/- 小鼠胸腺 T 細胞選擇的改變和自身免疫調節劑 (AIRE) 的表達,這是前者所必需的。 SIRT1 在調節 AIRE 的表達中也起著關鍵作用。
SIRT1 在另一組淋巴細胞中的功能很少被研究。 SIRT1 通過 CD38 和 NAD 調節 B 細胞的活化。在另一項研究中,SIRT1 調節 B 細胞中的抗體成熟。 B 細胞的活化導致 SIRT1 的抑制和活化誘導的胞苷脫氨酶 (AICDA) 的上調。從 B 細胞特異性缺失 SIRT1 的小鼠中獲得的 B 細胞顯示活化 B 細胞中的去乙醯化減少、AICDA 水準增加和抗體成熟的誘導。需要更多的研究來闡明 SIRT1 在 B 細胞活化和分化中的作用。
自身免疫性疾病中的 SIRT1
系統性紅斑狼瘡 (SLE)
SLE 是一種多系統和慢性炎症性疾病,其特徵是自身抗體產生、免疫複合物沉積、炎症以及對多個組織和器官的損害。與緩解或健康患者相比,活動性狼瘡腎炎 (LN) 患者的 SIRT1 mRNA 和蛋白質水準顯著增加。此外,LN 活檢的組織學特徵與增殖形式的 SIRT1 表達增加有關。 SIRT1 表達在鑒別 SLE 患者的腎臟損害方面表現出很強的能力。發現向 MRL/lpr 小鼠施用 SIRT1-siRNA 顯著增加了 CD4+ T 細胞中乙醯化 H3 和 H4 的水準,並降低了血清抗 dsDNA 抗體水準和腎臟病理評分,特別是腎小管間質評分。結果表明,SIRT1 在體內的過表達與狼瘡發病機制相關,並且抑制 SIRT1 減輕了 MRL/lpr 小鼠中狼瘡引起的損傷。分析了巴西人群中 367 名 SLE 患者和 290 名健康對照者外周血的基因組 DNA,發現 SIRT1 啟動子變體 rs3758391 改變了 SLE 發病率,其中 rs3758391 T 等位基因是腎炎和更高系統性紅斑狼瘡疾病的危險因素活動指數 (SLEDAI)。然而,研究人員尚未闡明 SIRT1 rs3758391 變體如何在功能上影響 SLE 嚴重程度。在另一項研究中,從 22 名用 si-SIRT1 轉染的活動性 SLE 患者分離的 CD4+ T 細胞中,DNA 甲基轉移酶 1 (DNMT1) 的活性受到抑制。紫外線 B 輻射通過啟動芳烴受體 (AhR) 抑制 SIRT1 mRNA 和蛋白質表達,並通過與 SIRT1 啟動子結合來下調 CD4+ T 細胞中 DNMT1 的活性。 B細胞過度活躍是SLE的主要特徵,參與了SLE的進展。用SIRT1載體或靶向SIRT1的shRNA轉染小鼠B細胞BaF3,結果顯示SIRT1過表達促進BaF3細胞增殖並增加促炎細胞因數(IL-6和TNF-α)的表達。此外,p65被顯著啟動和磷酸化,B細胞CLL/淋巴瘤3(Bcl-3)的表達增加。 SIRT1 可能是 SLE 發展的潛在風險因素。
此外,與野生型小鼠相比,SIRT1 敲除小鼠顯示出更高水準的抗 dsDNA 和抗核抗原 IgG 和 IgM 免疫球蛋白。一個可能的解釋是組蛋白修飾失調與 SLE 的發病率有關。啟動的 B 細胞中 SIRT1 的缺失導致產生靶向核抗原、dsDNA 和核糖核蛋白的自身抗體。與健康對照相比,從小鼠和 SLE 患者獲得的 B 細胞表現出 AICDA 表達增加,這與 SIRT1 表達降低有關。但 SLE 的發生也與 SIRT1 水準升高有關,這可能是由於轉錄和過度乙醯化的整體失衡所致。
示意圖說明了 SIRT1 在選定的自身免疫性疾病中的主要機制。
SIRT1 的啟動降低了轉錄因數的乙醯化和啟動,例如 NF-kB、STAT3、AP-1 和 FoxP3,從而減少炎症和細胞凋
亡。
SIRT1 可以通過 FoxO1 的去乙醯化來抑制炎症和氧化應激。
SIRT1 還調節 DC 介導的 Th1、Th2 和 Treg 免疫反應。 所有這些過程相互影響,並有助於自身免疫性疾病的發
展。
SIRT1 的啟動降低了轉錄因數的乙醯化和啟動,例如 NF-kB、STAT3、AP-1 和 FoxP3,從而減少炎症和細胞凋
亡。
SIRT1 可以通過 FoxO1 的去乙醯化來抑制炎症和氧化應激。
SIRT1 還調節 DC 介導的 Th1、Th2 和 Treg 免疫反應。 所有這些過程相互影響,並有助於自身免疫性疾病的發
展。
類風濕性關節炎 (RA)
RA 是最普遍的慢性疾病之一,被定義為以軟骨/骨破壞和關節功能障礙為特徵的自我耐受性和免疫介導炎症的系統性破壞。類風濕關節炎成纖維樣滑膜細胞(FLSs)的炎症性增殖是類風濕關節炎最重要的病理特徵,它產生侵襲性滑膜血管翳和一系列促炎細胞因數,並產生直接破壞骨和軟骨的蛋白酶。因此,減緩RA進展的有效方法是促進細胞凋亡,抑制FLSs的增殖、侵襲和遷移,從而抑制滑膜炎症,減輕關節變形。 SIRT1 啟動通過啟動 caspase-3 和 PI3K/Akt 信號通路誘導 FLSs 凋亡。恩格勒等人。發現 SIRT1 沉默促進了 FLS 的增殖和粘附。 SIRT1 過表達不僅減少促炎細胞因數的產生,而且抑制 FLS 的增殖、侵襲和遷移,從而有效緩解 RA 滑膜炎症。這些效應與 NF-κB 的啟動有關(如圖 1 所示)。 SIRT1 的上調通過抑制 AP-1 和 NF-κB 的啟動來降低 RA-FLS 中的 COX2 水準。 AP-1 的 DNA 結合活性在 RA 患者的滑膜組織中顯著增加,並且與 RA 的疾病活動度呈正相關。抑制 AP-1 活性有助於緩解疾病。
在 SIRT1 骨髓細胞特異性缺失的小鼠中,關節炎模型(來自 K/BxN 關節炎小鼠的血清轉移)顯示出更嚴重的炎症反應和病理變化,包括 IL-1β 和 TNF-α 水準的增加,以及腳踝中 TRAP+ 破骨細胞的數量。與野生型小鼠相比,從選擇性缺失 SRIT1 的小鼠中獲得的巨噬細胞顯示出遷移、極化和促炎細胞因數產生增加,這與 p65 的高乙醯化和 NF-κB 的啟動有關。基於這些結果,SIRT1 抑制先天免疫細胞的啟動,從而減少關節炎症和損傷。相比之下,Woo 等人。觀察到骨髓細胞特異性 SIRT1 敲除關節炎小鼠的關節炎症和損傷比患有 CIA 的野生型小鼠少。 CIA 小鼠中的 SIRT1 抑制還減少了炎性細胞因數、MMP 和 RORγt 的產生,並減少了 Th1、Th17 和 DC 的增殖。此外,在這些小鼠中觀察到 DC 成熟受損和 Th1/Th17 免疫反應降低。不同研究之間對這些差異的解釋可能歸因於不同關節炎模型中的不同發病機制。來自 K/BxN 關節炎小鼠的血清轉移模型不需要 T、B 和先天免疫細胞的參與,這些細胞是 CIA 模型中產生自身抗體所必需的。
RA 患者在中晚期出現多發性軟骨/骨侵蝕事件和骨質疏鬆症,這是一種常見的臨床併發症,可導致關節畸形、嚴重功能障礙和殘疾。 SIRT1 雜合雌性小鼠的骨密度顯著降低,表明 SIRT1 在調節骨代謝中發揮作用。 小鼠中 SIRT1 的成骨細胞特異性缺失顯著降低了成骨細胞分化和骨量,並促進了 NF-κB 信號通路的啟動和破骨細胞的分化和成熟。 活化的 SIRT1 使 NF-κB 和 p53 去乙醯化並降低 IL-1β、iNOS 和 IL-6 水準以及關節軟骨細胞的炎症和凋亡。 因此,SIRT1通過調節成骨細胞、破骨細胞和軟骨細胞的分化、成熟和凋亡來調節關節軟骨和骨骼的侵蝕性破壞,從而降低RA患者的致殘率。
炎症性腸病 (IBD)
IBD 的特點是慢性復發性腸道炎症和胃腸道出血,包括兩種主要類型:克羅恩病和潰瘍性結腸炎。近幾十年來,由於 IBD 發病率在全球範圍內不斷增加(超過 200 萬人被診斷患有 IBD),特別是在中國,IBD 越來越受到關注。儘管 IBD 的確切發病機制尚不完全清楚,但遺傳學、腸道微生物群和環境因素已被認為是主要的調節因素。迫切需要確定 IBD 治療的新靶點和明確方法。幾項研究報告說,SIRT1 表達的降低對於 IBD 的發展至關重要。
夏爾馬等人使用葡聚醣硫酸鈉誘導(DSS)IBD小鼠,這是最常用的IBD模型,因為它們與人類疾病有許多共同的表現和病理特徵,以探索SIRT1在結腸炎症發展中的作用。任等人發現 SIRT1 啟動劑 SRT1720 可降低 DSS 誘導的結腸炎小鼠的疾病活動指數、炎性細胞因數水準和結腸組織學評分,而煙醯胺(SIRT1 抑制劑)給藥則產生相反的效果。塔萊羅等人。發現 IL-10 缺陷小鼠的特徵是結腸粘膜中細胞因數水準升高和 SIRT1 mRNA 水準降低,這與自噬途徑的上調、促進小鼠的炎症和發育異常有關。卡盧梭等人。檢測到 2,4,6-三硝基苯磺酸誘導的結腸炎小鼠結腸組織中 SIRT1 mRNA 和蛋白質的水準降低。給小鼠施用 SIRT1 拮抗劑 EX-527 會增加疾病的嚴重程度和結腸中 CD3+ T 細胞的浸潤。 Cay10591 是一種 SIRT1 激動劑,可減少促炎細胞因數的產生。此外,來自 IBD 患者的固有層單核細胞中 SIRT1 mRNA 和蛋白質的表達降低,而 SIRT1 啟動劑治療抑制了 NF-κB 的啟動和促炎細胞因數的產生。總之,SIRT1 啟動可減輕結腸炎,SIRT1 可能代表治療 IBD 的有希望的靶點。
相比之下,一些研究還發現SIRT1可能會刺激IBD的發病機制。在一項研究中,SIRT1 的腸道特異性缺失可保護小鼠免於患結腸炎。 DSS 沒有在 SIRT1 缺陷小鼠中成功誘導結腸炎,炎症基因的表達降低。因此,腸道中 SIRT1 的缺失對 IBD 的發展產生積極影響。在另一項研究中,Akimova 等人。主要確定了 SIRT1 靶向 T 細胞在小鼠慢性結腸炎發展和發病機制中的作用。作者報告說,將 CD4+ CD25- Foxp3- T 效應 (TE) 細胞從野生型小鼠過繼轉移到 B6/Rag1-/- 小鼠會誘發慢性結腸炎,這與促進疾病的 Th1 效應細胞的擴增有關。體重減輕和 T 細胞浸潤結腸的增加。此外,與接受 SIRT1 的小鼠相比,將 TE 細胞從 SIRT1 缺陷小鼠過繼轉移到 B6/Rag1-/-小鼠中導致結腸炎疾病活動降低和體重減輕減少,並且 iTregs 的形成增加了 2.8 倍。野生型T細胞。因此,在沒有 SIRT1 的情況下,幼稚 T 細胞傾向於分化為 iTregs。在第二種小鼠模型中,使用 SIRT1 抑制劑 EX-527 治療可減少體重減輕和結腸炎症,並增加 iTreg 分化。 SIRT1的缺失可能通過誘導Tregs抑制結腸炎的發展。
SIRT1 對 IBD 患者的保護和有害作用均有報導。 SIRT1 的保護作用與 NF-κB 乙醯化降低有關,從而導致促炎細胞因數的表達增加。相反,SIRT1的缺失或沉默通過誘導Tregs來抑制結腸炎,這對於維持胃腸道穩態至關重要。
多發性硬化症 (MS)
MS是一種慢性神經炎症和脫髓鞘疾病。遺傳和環境因素可能會影響 MS 的易感性和進展。最近的幾項研究提供了支援 SIRT1 對脫髓鞘和炎症性疾病(例如 MS)的有益作用的證據。與處於緩解期的 MS 患者和健康對照組相比,活動性 MS 患者的 SIRT1 活性顯著降低。此外,SIRT1 與 MS 病變中的 CD4+、CD68+、少突膠質細胞 (OLG) 和膠質纖維酸性蛋白陽性細胞共定位。儘管廣泛分佈的細胞表達 SIRT1,但在 MS 病灶中檢測到的 SIRT1 表達高於 MS 病灶附近區域。此外,活動性 MS 患者的外周血單個核細胞 (PBMC) 表達的 SIRT1 mRNA 和蛋白質水準高於緩解患者和健康對照組的 SIRT1 mRNA 和蛋白質。基於這些結果,SIRT1 可能代表復發的生物標誌物。發現磷酸化 SIRT1 (p-SIRT1) 和 H3K9me3 可能是 MS 復發的生物標誌物,SIRT1 和 H3K9me3 可能預測對醋酸格拉替雷(GA,一種廣泛用於 MS 患者的藥物)治療的反應。在對 GA 治療有反應的人中檢測到的 SIRT1 mRNA 和 H3K9me2 水準高於無反應者。
辛德勒等人。在實驗性自身免疫性腦炎 (EAE) 的 SJL/J 模型中測試了 SIRT1 的啟動劑,即 SRT647 和 SRT501,是否可以防止視神經炎引起的神經元丟失。活化的 SIRT1 以劑量依賴性方式抑制視網膜神經節細胞丟失。相反,用 sirtinol 抑制 SIRT1 會阻斷神經保護作用。此外,啟動的 SIRT1 會增加軸突密度,防止神經元損傷和長期神經功能障礙。然而,使用啟動劑治療不會降低 EAE 的疾病指數或減輕視神經炎症,這表明神經保護與免疫抑制無關(如圖 1 所示)。在另一項研究中,SIRT1 啟動減弱了由肝炎病毒嗜神經毒株和 MHV-A59 誘導的視神經炎,並降低了 ROS 水準。神經保護作用似乎與 NAD+ 和腦源性神經營養因數水準的上調有關。在 C57BL/6 小鼠中用 NAD+ 治療 EAE 可減輕 EAE 的嚴重程度並啟動 SIRT1。 T 細胞參與調節 SIRT1 表達和大多數自身免疫綜合征(包括 MS)的發病機制。然而,T 細胞對 MS 的調節作用尚不完全清楚。張等人報導脂聯素抑制Th17細胞介導的小鼠自身免疫CNS炎症。這一過程可能與 SIRT1 和 PPARγ 水準的增加以及 RORγt 和 Th17 細胞分化的抑制有關。王等人。據報導,亞甲藍降低了小鼠 EAE 模型的臨床指標並減輕了脊髓的病理損傷。保護作用與 SIRT1 的啟動和 Th17/Treg 平衡有關。抑制 SIRT1 會增加 FasL 的表達並促進 MS 患者的 CD4+ 和 CD8+ 細胞的凋亡。
結論
近年來,SIRT1 的功能已遠遠超出其最初的印象,即sirtuin 家族的一個突出的 NAD+ 依賴性 III 類 HDAC。 SIRT1 參與免疫系統和 Ads 的複雜協調。儘管各種文章已經研究了 SIRT1 在抑制自身免疫性疾病促進中的作用,但本綜述中描述的許多研究支持這樣的假設,即 SIRT1 代表了一種可能的復發生物標誌物和多種廣告治療干預的潛在目標,包括 SLE、RA、 IBD,MS,無論它是作為啟動劑還是抑制劑。 SIRT1調節一些轉錄因數和基因的表達和活性,影響免疫細胞的活化、分化和功能。
SIRT1不僅影響組蛋白的去乙醯化,還影響各種轉錄因數的去乙醯化,包括p65、p53、FoxO家族、STAT3、PGC1α和PPARγ,導致轉錄抑制。 SIRT1 通過去乙醯化調節 p53 和 FoxO3 的活性,並通過抑制細胞凋亡和細胞死亡來促進細胞存活,以回應 DNA 損傷和氧化應激。 SIRT1 介導的 FoxO3a 去乙醯化的缺陷導致依託泊苷誘導的細胞凋亡增加。在骨組織上,SIRT1 通過抑制炎症、氧化應激和衰老來維持其“自我更新”能力。 SIRT1 還通過抑制 NF-kB、AP-1 和 STAT3 通路發揮抗炎作用。 SIRT1 在熱量限制期間導致 STAT3 的去乙醯化和失活。 SIRT1 通過 p65 的去乙醯化抑制 NF-kB 通路,並通過 HIF-1α 的去乙醯化調節細胞對缺氧的反應。然而,SIRT1 的缺失可能會改善對病原體感染和非自身抗原的免疫監視,並非所有疾病都受益於 SIRT1 的啟動,甚至可能會惡化 Th2 介導的免疫反應。所有這些都突出了 SIRT1 活性的重要轉錄調節功能,以及 SIRT1 在不同 Ads 和疾病不同階段中的重要作用。
雖然取得了實質性進展,但SIRT1在免疫反應中功能的研究仍處於早期階段(圖1)。在未來的研究中,實驗旨在瞭解 SIRT1 如何在免疫系統內以協調的方式影響不同的細胞類型,以及 SIRT1 在不同 T 細胞、B 細胞和樹突狀細胞亞群中的不同作用將是有價值的。 SIRT1 在 Ads 發展中的確切作用尚不清楚,未來的研究還需要闡明 SIRT1 調控的分子途徑和靶點及其在治療 Ads 中的作用,可用於設計精確、更有效、有害有限的療法。或不必要的影響。然而,必須開發用於研究 SIRT1 的新模型、方法和技術,以促進其臨床應用。
RA 是最普遍的慢性疾病之一,被定義為以軟骨/骨破壞和關節功能障礙為特徵的自我耐受性和免疫介導炎症的系統性破壞。類風濕關節炎成纖維樣滑膜細胞(FLSs)的炎症性增殖是類風濕關節炎最重要的病理特徵,它產生侵襲性滑膜血管翳和一系列促炎細胞因數,並產生直接破壞骨和軟骨的蛋白酶。因此,減緩RA進展的有效方法是促進細胞凋亡,抑制FLSs的增殖、侵襲和遷移,從而抑制滑膜炎症,減輕關節變形。 SIRT1 啟動通過啟動 caspase-3 和 PI3K/Akt 信號通路誘導 FLSs 凋亡。恩格勒等人。發現 SIRT1 沉默促進了 FLS 的增殖和粘附。 SIRT1 過表達不僅減少促炎細胞因數的產生,而且抑制 FLS 的增殖、侵襲和遷移,從而有效緩解 RA 滑膜炎症。這些效應與 NF-κB 的啟動有關(如圖 1 所示)。 SIRT1 的上調通過抑制 AP-1 和 NF-κB 的啟動來降低 RA-FLS 中的 COX2 水準。 AP-1 的 DNA 結合活性在 RA 患者的滑膜組織中顯著增加,並且與 RA 的疾病活動度呈正相關。抑制 AP-1 活性有助於緩解疾病。
在 SIRT1 骨髓細胞特異性缺失的小鼠中,關節炎模型(來自 K/BxN 關節炎小鼠的血清轉移)顯示出更嚴重的炎症反應和病理變化,包括 IL-1β 和 TNF-α 水準的增加,以及腳踝中 TRAP+ 破骨細胞的數量。與野生型小鼠相比,從選擇性缺失 SRIT1 的小鼠中獲得的巨噬細胞顯示出遷移、極化和促炎細胞因數產生增加,這與 p65 的高乙醯化和 NF-κB 的啟動有關。基於這些結果,SIRT1 抑制先天免疫細胞的啟動,從而減少關節炎症和損傷。相比之下,Woo 等人。觀察到骨髓細胞特異性 SIRT1 敲除關節炎小鼠的關節炎症和損傷比患有 CIA 的野生型小鼠少。 CIA 小鼠中的 SIRT1 抑制還減少了炎性細胞因數、MMP 和 RORγt 的產生,並減少了 Th1、Th17 和 DC 的增殖。此外,在這些小鼠中觀察到 DC 成熟受損和 Th1/Th17 免疫反應降低。不同研究之間對這些差異的解釋可能歸因於不同關節炎模型中的不同發病機制。來自 K/BxN 關節炎小鼠的血清轉移模型不需要 T、B 和先天免疫細胞的參與,這些細胞是 CIA 模型中產生自身抗體所必需的。
RA 患者在中晚期出現多發性軟骨/骨侵蝕事件和骨質疏鬆症,這是一種常見的臨床併發症,可導致關節畸形、嚴重功能障礙和殘疾。 SIRT1 雜合雌性小鼠的骨密度顯著降低,表明 SIRT1 在調節骨代謝中發揮作用。 小鼠中 SIRT1 的成骨細胞特異性缺失顯著降低了成骨細胞分化和骨量,並促進了 NF-κB 信號通路的啟動和破骨細胞的分化和成熟。 活化的 SIRT1 使 NF-κB 和 p53 去乙醯化並降低 IL-1β、iNOS 和 IL-6 水準以及關節軟骨細胞的炎症和凋亡。 因此,SIRT1通過調節成骨細胞、破骨細胞和軟骨細胞的分化、成熟和凋亡來調節關節軟骨和骨骼的侵蝕性破壞,從而降低RA患者的致殘率。
炎症性腸病 (IBD)
IBD 的特點是慢性復發性腸道炎症和胃腸道出血,包括兩種主要類型:克羅恩病和潰瘍性結腸炎。近幾十年來,由於 IBD 發病率在全球範圍內不斷增加(超過 200 萬人被診斷患有 IBD),特別是在中國,IBD 越來越受到關注。儘管 IBD 的確切發病機制尚不完全清楚,但遺傳學、腸道微生物群和環境因素已被認為是主要的調節因素。迫切需要確定 IBD 治療的新靶點和明確方法。幾項研究報告說,SIRT1 表達的降低對於 IBD 的發展至關重要。
夏爾馬等人使用葡聚醣硫酸鈉誘導(DSS)IBD小鼠,這是最常用的IBD模型,因為它們與人類疾病有許多共同的表現和病理特徵,以探索SIRT1在結腸炎症發展中的作用。任等人發現 SIRT1 啟動劑 SRT1720 可降低 DSS 誘導的結腸炎小鼠的疾病活動指數、炎性細胞因數水準和結腸組織學評分,而煙醯胺(SIRT1 抑制劑)給藥則產生相反的效果。塔萊羅等人。發現 IL-10 缺陷小鼠的特徵是結腸粘膜中細胞因數水準升高和 SIRT1 mRNA 水準降低,這與自噬途徑的上調、促進小鼠的炎症和發育異常有關。卡盧梭等人。檢測到 2,4,6-三硝基苯磺酸誘導的結腸炎小鼠結腸組織中 SIRT1 mRNA 和蛋白質的水準降低。給小鼠施用 SIRT1 拮抗劑 EX-527 會增加疾病的嚴重程度和結腸中 CD3+ T 細胞的浸潤。 Cay10591 是一種 SIRT1 激動劑,可減少促炎細胞因數的產生。此外,來自 IBD 患者的固有層單核細胞中 SIRT1 mRNA 和蛋白質的表達降低,而 SIRT1 啟動劑治療抑制了 NF-κB 的啟動和促炎細胞因數的產生。總之,SIRT1 啟動可減輕結腸炎,SIRT1 可能代表治療 IBD 的有希望的靶點。
相比之下,一些研究還發現SIRT1可能會刺激IBD的發病機制。在一項研究中,SIRT1 的腸道特異性缺失可保護小鼠免於患結腸炎。 DSS 沒有在 SIRT1 缺陷小鼠中成功誘導結腸炎,炎症基因的表達降低。因此,腸道中 SIRT1 的缺失對 IBD 的發展產生積極影響。在另一項研究中,Akimova 等人。主要確定了 SIRT1 靶向 T 細胞在小鼠慢性結腸炎發展和發病機制中的作用。作者報告說,將 CD4+ CD25- Foxp3- T 效應 (TE) 細胞從野生型小鼠過繼轉移到 B6/Rag1-/- 小鼠會誘發慢性結腸炎,這與促進疾病的 Th1 效應細胞的擴增有關。體重減輕和 T 細胞浸潤結腸的增加。此外,與接受 SIRT1 的小鼠相比,將 TE 細胞從 SIRT1 缺陷小鼠過繼轉移到 B6/Rag1-/-小鼠中導致結腸炎疾病活動降低和體重減輕減少,並且 iTregs 的形成增加了 2.8 倍。野生型T細胞。因此,在沒有 SIRT1 的情況下,幼稚 T 細胞傾向於分化為 iTregs。在第二種小鼠模型中,使用 SIRT1 抑制劑 EX-527 治療可減少體重減輕和結腸炎症,並增加 iTreg 分化。 SIRT1的缺失可能通過誘導Tregs抑制結腸炎的發展。
SIRT1 對 IBD 患者的保護和有害作用均有報導。 SIRT1 的保護作用與 NF-κB 乙醯化降低有關,從而導致促炎細胞因數的表達增加。相反,SIRT1的缺失或沉默通過誘導Tregs來抑制結腸炎,這對於維持胃腸道穩態至關重要。
多發性硬化症 (MS)
MS是一種慢性神經炎症和脫髓鞘疾病。遺傳和環境因素可能會影響 MS 的易感性和進展。最近的幾項研究提供了支援 SIRT1 對脫髓鞘和炎症性疾病(例如 MS)的有益作用的證據。與處於緩解期的 MS 患者和健康對照組相比,活動性 MS 患者的 SIRT1 活性顯著降低。此外,SIRT1 與 MS 病變中的 CD4+、CD68+、少突膠質細胞 (OLG) 和膠質纖維酸性蛋白陽性細胞共定位。儘管廣泛分佈的細胞表達 SIRT1,但在 MS 病灶中檢測到的 SIRT1 表達高於 MS 病灶附近區域。此外,活動性 MS 患者的外周血單個核細胞 (PBMC) 表達的 SIRT1 mRNA 和蛋白質水準高於緩解患者和健康對照組的 SIRT1 mRNA 和蛋白質。基於這些結果,SIRT1 可能代表復發的生物標誌物。發現磷酸化 SIRT1 (p-SIRT1) 和 H3K9me3 可能是 MS 復發的生物標誌物,SIRT1 和 H3K9me3 可能預測對醋酸格拉替雷(GA,一種廣泛用於 MS 患者的藥物)治療的反應。在對 GA 治療有反應的人中檢測到的 SIRT1 mRNA 和 H3K9me2 水準高於無反應者。
辛德勒等人。在實驗性自身免疫性腦炎 (EAE) 的 SJL/J 模型中測試了 SIRT1 的啟動劑,即 SRT647 和 SRT501,是否可以防止視神經炎引起的神經元丟失。活化的 SIRT1 以劑量依賴性方式抑制視網膜神經節細胞丟失。相反,用 sirtinol 抑制 SIRT1 會阻斷神經保護作用。此外,啟動的 SIRT1 會增加軸突密度,防止神經元損傷和長期神經功能障礙。然而,使用啟動劑治療不會降低 EAE 的疾病指數或減輕視神經炎症,這表明神經保護與免疫抑制無關(如圖 1 所示)。在另一項研究中,SIRT1 啟動減弱了由肝炎病毒嗜神經毒株和 MHV-A59 誘導的視神經炎,並降低了 ROS 水準。神經保護作用似乎與 NAD+ 和腦源性神經營養因數水準的上調有關。在 C57BL/6 小鼠中用 NAD+ 治療 EAE 可減輕 EAE 的嚴重程度並啟動 SIRT1。 T 細胞參與調節 SIRT1 表達和大多數自身免疫綜合征(包括 MS)的發病機制。然而,T 細胞對 MS 的調節作用尚不完全清楚。張等人報導脂聯素抑制Th17細胞介導的小鼠自身免疫CNS炎症。這一過程可能與 SIRT1 和 PPARγ 水準的增加以及 RORγt 和 Th17 細胞分化的抑制有關。王等人。據報導,亞甲藍降低了小鼠 EAE 模型的臨床指標並減輕了脊髓的病理損傷。保護作用與 SIRT1 的啟動和 Th17/Treg 平衡有關。抑制 SIRT1 會增加 FasL 的表達並促進 MS 患者的 CD4+ 和 CD8+ 細胞的凋亡。
結論
近年來,SIRT1 的功能已遠遠超出其最初的印象,即sirtuin 家族的一個突出的 NAD+ 依賴性 III 類 HDAC。 SIRT1 參與免疫系統和 Ads 的複雜協調。儘管各種文章已經研究了 SIRT1 在抑制自身免疫性疾病促進中的作用,但本綜述中描述的許多研究支持這樣的假設,即 SIRT1 代表了一種可能的復發生物標誌物和多種廣告治療干預的潛在目標,包括 SLE、RA、 IBD,MS,無論它是作為啟動劑還是抑制劑。 SIRT1調節一些轉錄因數和基因的表達和活性,影響免疫細胞的活化、分化和功能。
SIRT1不僅影響組蛋白的去乙醯化,還影響各種轉錄因數的去乙醯化,包括p65、p53、FoxO家族、STAT3、PGC1α和PPARγ,導致轉錄抑制。 SIRT1 通過去乙醯化調節 p53 和 FoxO3 的活性,並通過抑制細胞凋亡和細胞死亡來促進細胞存活,以回應 DNA 損傷和氧化應激。 SIRT1 介導的 FoxO3a 去乙醯化的缺陷導致依託泊苷誘導的細胞凋亡增加。在骨組織上,SIRT1 通過抑制炎症、氧化應激和衰老來維持其“自我更新”能力。 SIRT1 還通過抑制 NF-kB、AP-1 和 STAT3 通路發揮抗炎作用。 SIRT1 在熱量限制期間導致 STAT3 的去乙醯化和失活。 SIRT1 通過 p65 的去乙醯化抑制 NF-kB 通路,並通過 HIF-1α 的去乙醯化調節細胞對缺氧的反應。然而,SIRT1 的缺失可能會改善對病原體感染和非自身抗原的免疫監視,並非所有疾病都受益於 SIRT1 的啟動,甚至可能會惡化 Th2 介導的免疫反應。所有這些都突出了 SIRT1 活性的重要轉錄調節功能,以及 SIRT1 在不同 Ads 和疾病不同階段中的重要作用。
雖然取得了實質性進展,但SIRT1在免疫反應中功能的研究仍處於早期階段(圖1)。在未來的研究中,實驗旨在瞭解 SIRT1 如何在免疫系統內以協調的方式影響不同的細胞類型,以及 SIRT1 在不同 T 細胞、B 細胞和樹突狀細胞亞群中的不同作用將是有價值的。 SIRT1 在 Ads 發展中的確切作用尚不清楚,未來的研究還需要闡明 SIRT1 調控的分子途徑和靶點及其在治療 Ads 中的作用,可用於設計精確、更有效、有害有限的療法。或不必要的影響。然而,必須開發用於研究 SIRT1 的新模型、方法和技術,以促進其臨床應用。