NMN:一種有希望藉由 NAD+ 代謝治療多種疾病的分子(心血管疾病與中風)
這篇2020年四月由四川大學華西醫院老年病學國家臨床研究中心、衰老研究與抗癌藥物靶點實驗室等機構科學家發表的研究報告(Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 246.),指出了NMN在治療多種疾病上的效果,以下內容節錄自本篇報告:
【NAD+-消耗酶隨著年齡的增長而被激活】
衰老過程中 DNA 損傷的積累可以激活 PARP,其中 PARP-1 是一種主要的細胞 NAD+ 消耗酶(Imai 和 Guarente,2014)。
CD38 酶及其同系物 CD157 最初被描述為胸腺細胞和 T 淋巴細胞上的質膜抗原。它們在 NAD+ 消耗中的作用已被揭示;也就是說,CD157/BST-1 可以水解 NR (Preugschat et al., 2014),CD38 水解 NAD+ 生成 NAM、二磷酸腺苷 (ADPR) 和環狀 ADPR (cADPR)。此外,CD38 還水解 cADPR (De Flora et al., 2004)和 NMN (Grozio et al., 2013)。
有很多方法可以恢復由衰老或其他疾病引起的 NAD+ 水平消耗,包括改善 NAMPT 表達,提供 NAD+ 前體,或抑制 NAD+,消耗 PARP、CD38 和 SARM1 的酶活性。目前,補充 NMN 或 NR 被認為是提高 NAD+ 水平的可行且高效的策略。
衰老過程中 DNA 損傷的積累可以激活 PARP,其中 PARP-1 是一種主要的細胞 NAD+ 消耗酶(Imai 和 Guarente,2014)。
CD38 酶及其同系物 CD157 最初被描述為胸腺細胞和 T 淋巴細胞上的質膜抗原。它們在 NAD+ 消耗中的作用已被揭示;也就是說,CD157/BST-1 可以水解 NR (Preugschat et al., 2014),CD38 水解 NAD+ 生成 NAM、二磷酸腺苷 (ADPR) 和環狀 ADPR (cADPR)。此外,CD38 還水解 cADPR (De Flora et al., 2004)和 NMN (Grozio et al., 2013)。
有很多方法可以恢復由衰老或其他疾病引起的 NAD+ 水平消耗,包括改善 NAMPT 表達,提供 NAD+ 前體,或抑制 NAD+,消耗 PARP、CD38 和 SARM1 的酶活性。目前,補充 NMN 或 NR 被認為是提高 NAD+ 水平的可行且高效的策略。
【腦出血】
腦出血 (ICH) 是一種原發性腦損傷,由引起血腫的機械損傷引起。它有時會發展為繼發性損傷,主要是隨後的病理生理變化,包括血腦屏障(BBB)破壞、血紅蛋白誘導的鐵過載、神經細胞死亡、神經炎症和氧化應激(Zhou et al., 2014; Wei等人,2017b)。一項研究表明,NMN 可能是治療 ICH 的有前途的藥物(Wei 等人,2017b)。細胞間粘附分子-1 (ICAM-1) 蛋白是一種粘附分子,對於 ICH 後的神經炎症激活過程至關重要。 NMN 治療還抑制了 cICH 後 ICAM-1 的增加(Sozzani 等人,2015;Wei 等人,2017b)。
ICH 的第二階段主要是由血紅蛋白(血紅蛋白的分解產物)引起的毒性引起的。它導致細胞死亡並引起廣泛的局部炎症/氧化應激。血紅素可以誘導 HO-1,這是一種普遍存在的酶,它氧化切割促氧化血紅素以產生膽綠素和一氧化碳。 NMN 還能提高核 Nrf2 蛋白的表達以上調腦組織中 HO-1 蛋白的表達,從而抑制神經炎症和氧化應激,並有助於 ICH 的神經保護(Mylroie 等人,2015;Wei 等人,2017b)。
組織纖溶酶原激活劑 (tPA) 用於治療急性腦缺血。 tPA 治療的窗口在 0-4.5 小時內。延遲 tPA 治療不會減少梗死,但會加重出血性轉化(Wei 等人,2017a;Zhang 等人,2009)。魏等人。 (2017a) 表明 NMN 可以在不改變 tPA 溶栓活性的情況下減弱腦缺血後延遲的 tPA 誘導的出血性轉化。NMN 還減輕了延遲的 tPA 引起的嚴重梗塞體積和腦水腫。延遲 tPA 引起的腦出血是致命的,但 NMN 顯著降低了腦出血
腦出血 (ICH) 是一種原發性腦損傷,由引起血腫的機械損傷引起。它有時會發展為繼發性損傷,主要是隨後的病理生理變化,包括血腦屏障(BBB)破壞、血紅蛋白誘導的鐵過載、神經細胞死亡、神經炎症和氧化應激(Zhou et al., 2014; Wei等人,2017b)。一項研究表明,NMN 可能是治療 ICH 的有前途的藥物(Wei 等人,2017b)。細胞間粘附分子-1 (ICAM-1) 蛋白是一種粘附分子,對於 ICH 後的神經炎症激活過程至關重要。 NMN 治療還抑制了 cICH 後 ICAM-1 的增加(Sozzani 等人,2015;Wei 等人,2017b)。
ICH 的第二階段主要是由血紅蛋白(血紅蛋白的分解產物)引起的毒性引起的。它導致細胞死亡並引起廣泛的局部炎症/氧化應激。血紅素可以誘導 HO-1,這是一種普遍存在的酶,它氧化切割促氧化血紅素以產生膽綠素和一氧化碳。 NMN 還能提高核 Nrf2 蛋白的表達以上調腦組織中 HO-1 蛋白的表達,從而抑制神經炎症和氧化應激,並有助於 ICH 的神經保護(Mylroie 等人,2015;Wei 等人,2017b)。
組織纖溶酶原激活劑 (tPA) 用於治療急性腦缺血。 tPA 治療的窗口在 0-4.5 小時內。延遲 tPA 治療不會減少梗死,但會加重出血性轉化(Wei 等人,2017a;Zhang 等人,2009)。魏等人。 (2017a) 表明 NMN 可以在不改變 tPA 溶栓活性的情況下減弱腦缺血後延遲的 tPA 誘導的出血性轉化。NMN 還減輕了延遲的 tPA 引起的嚴重梗塞體積和腦水腫。延遲 tPA 引起的腦出血是致命的,但 NMN 顯著降低了腦出血
老化引起的炎症和氧化應激已被證明會減少 NAMPT 介導的 NAD+ 生物合成(Yoshino 等人,2011;圖 2)。 此外,Nampt 基因編碼受 BMAL1/CLOCK 複合物控制,BMAL1/CLOCK 複合物是核心晝夜節律轉錄因子的異二聚體複合物,受炎性細胞因子抑制 (Cavadini et al., 2007)。 因此,衰老過程中慢性炎症的發展可能有助於抑制 NAMPT 介導的 NAD+ 生物合成和 CLOCK/BMAL 介導的晝夜節律機制(Imai 和 Guarente,2014 年)。
【心力衰竭和心肌病】
心力衰竭是心髒病發展的末期,是指由於收縮和/或舒張功能受損,心臟無法泵出足夠的血液來滿足組織的代謝需求。一般來說,熱衰竭總是與心臟擴大和心室擴張有關(Pillai 等,2005)。
NMN 補充劑可以提高心臟能量利用率並減少 FXN-KO 心臟中的能量浪費。心臟效率 (CE) 是用於機械功的能量與可用總能量的比率,在 FXN-KO 中降低。NMN 治療使 FXN-KO 心力衰竭模型中的 CE 和 VC 正常化。NMN 治療通過使 PVA 中 PE 的比例正常化來提高心肌能量利用率。
重要的是,NMN 的治療效果是由 FXN-KO 心臟中 SIRT3 的去乙酰化介導的(Martin 等,2017)。總之,這些發現提供了臨床前證據,表明 NMN 可能是治療心力衰竭和心肌病的有前途的藥物。
【血管功能障礙】
心血管疾病(CVD)是全球死亡的主要原因。衰老是該疾病的發展風險因素。血管內皮功能障礙和大彈性動脈僵硬是臨床 CVD 的兩個前因和預測因素 (Mitchell, 2014)。血管氧化應激導致血管內皮功能障礙和大彈性動脈僵硬(Bachschmid 等,2013)。
大腦是一個代謝活躍的器官,它依靠血液循環來輸送營養並消除代謝廢物(Tarantini 等,2017)。腦微血管健康對腦灌注至關重要,這有助於維持健康的腦功能。最近一項研究報告NMN 可以恢復腦微血管內皮的功能和大腦神經血管耦合反應(Tarantini 等,2019)。
與年齡相關的 NAD+ 耗竭和隨之而來的 SIRT1 失調與腦微血管血管生成過程受損有關。然而,一項研究表明,NMN 可以挽救老年腦微血管內皮細胞 (EC) 的血管生成能力(Kiss 等人,2019a)。最近,同一團隊確定了 590 個在老年神經血管單元中差異表達的基因,其中 204 個被 NMN 轉移回年輕的表達水平(Kiss 等人,2020)。 NMN 補充劑可逆轉神經血管基因表達中與年齡相關的變化,包括 SIRT1 激活、線粒體保護、抗炎和抗凋亡(Kiss 等,2020)。
因此,NMN 可以通過 SIRT1 介導的 Notch 信號抑制來恢復血管生成。
所有這些研究表明,NMN 可能是治療各種與心血管功能障礙引起的血流量減少有關的疾病的有利藥物。
心力衰竭是心髒病發展的末期,是指由於收縮和/或舒張功能受損,心臟無法泵出足夠的血液來滿足組織的代謝需求。一般來說,熱衰竭總是與心臟擴大和心室擴張有關(Pillai 等,2005)。
NMN 補充劑可以提高心臟能量利用率並減少 FXN-KO 心臟中的能量浪費。心臟效率 (CE) 是用於機械功的能量與可用總能量的比率,在 FXN-KO 中降低。NMN 治療使 FXN-KO 心力衰竭模型中的 CE 和 VC 正常化。NMN 治療通過使 PVA 中 PE 的比例正常化來提高心肌能量利用率。
重要的是,NMN 的治療效果是由 FXN-KO 心臟中 SIRT3 的去乙酰化介導的(Martin 等,2017)。總之,這些發現提供了臨床前證據,表明 NMN 可能是治療心力衰竭和心肌病的有前途的藥物。
【血管功能障礙】
心血管疾病(CVD)是全球死亡的主要原因。衰老是該疾病的發展風險因素。血管內皮功能障礙和大彈性動脈僵硬是臨床 CVD 的兩個前因和預測因素 (Mitchell, 2014)。血管氧化應激導致血管內皮功能障礙和大彈性動脈僵硬(Bachschmid 等,2013)。
大腦是一個代謝活躍的器官,它依靠血液循環來輸送營養並消除代謝廢物(Tarantini 等,2017)。腦微血管健康對腦灌注至關重要,這有助於維持健康的腦功能。最近一項研究報告NMN 可以恢復腦微血管內皮的功能和大腦神經血管耦合反應(Tarantini 等,2019)。
與年齡相關的 NAD+ 耗竭和隨之而來的 SIRT1 失調與腦微血管血管生成過程受損有關。然而,一項研究表明,NMN 可以挽救老年腦微血管內皮細胞 (EC) 的血管生成能力(Kiss 等人,2019a)。最近,同一團隊確定了 590 個在老年神經血管單元中差異表達的基因,其中 204 個被 NMN 轉移回年輕的表達水平(Kiss 等人,2020)。 NMN 補充劑可逆轉神經血管基因表達中與年齡相關的變化,包括 SIRT1 激活、線粒體保護、抗炎和抗凋亡(Kiss 等,2020)。
因此,NMN 可以通過 SIRT1 介導的 Notch 信號抑制來恢復血管生成。
所有這些研究表明,NMN 可能是治療各種與心血管功能障礙引起的血流量減少有關的疾病的有利藥物。