研究表明 NAD+ 補充劑可保護視網膜脫離後的眼細胞(2020/12)
煙酰胺單核苷酸 (NMN) 通過提高細胞促進健康和抗氧化酶的水平來提高感光細胞的存活率。
與年齡相關的眼部疾病,例如與年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病變和視網膜脫離,通常會導致嚴重的視力障礙和不可逆的視力喪失。這些疾病都以退化的光感受器為特徵,眼睛中的光響應細胞,與滋養稱為視網膜色素上皮的視覺細胞的細胞層分離。這種分離會導致細胞死亡、來自有害含氧分子的細胞應激(氧化應激)和炎症。然而,目前沒有任何藥物方法可以治療這種光感受器退化。
最近,哈佛醫學院的 Vavvas 及其同事在 Aging 上發表的研究表明,煙酰胺單核苷酸 (NMN) 給藥可在視網膜脫離和氧化應激損傷後保護光感受器。該研究表明,NMN 的保護作用源於減少細胞死亡、抑制眼部炎症和增加抗氧化劑水平以對抗小鼠眼中的氧化應激。進一步的結果表明,一種酶——SIRT1——的活性增加了這些保護作用。研究人員在他們的文章中說:“綜上所述,我們的結果表明 NMN 在臨床環境中治療光感受器退化方面具有潛在的治療價值。”
功能細胞的關鍵分子 NAD+ 可能在眼部疾病中發揮重要作用
稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的細胞能量產生、DNA 完整性維持和細胞增殖的關鍵分子可能在眼部疾病中發揮重要作用。 幾項研究指出了與其產生相關的酶及其在眼病機制中的細胞濃度。 例如,研究人員在眼病 Leber 先天性黑蒙中發現了一種對細胞中產生 NAD+ 至關重要的酶 NMNAT1 的突變。 此外,恢復 NAD+ 似乎可以保護囓齒動物的光感受器免受光誘導的視網膜損傷。
NMN 保護感光細胞免於死亡
Vavvas 及其同事想要研究用 NAD+ 前體 NMN 提高 NAD+ 水平是否有潛力在視網膜脫離後保護感光器。 儘管該研究沒有發現 NAD+ 水平在視網膜脫離後顯著下降,但結果表明 NMN 使 NAD+ 水平高於典型濃度。
科學家們使用一種稱為 TUNEL+ 染色的方法來觀察小鼠眼睛視網膜脫離後的細胞死亡情況。 使用這種技術,他們發現補充 NMN 可減少視網膜脫離後早期的感光細胞死亡。 當他們給小鼠注射 250 mg/kg 和 500 mg/kg NMN 時,研究人員觀察到視網膜脫離後 24 小時感光細胞死亡分別減少了 52.7% 和 71.0%。
最近,哈佛醫學院的 Vavvas 及其同事在 Aging 上發表的研究表明,煙酰胺單核苷酸 (NMN) 給藥可在視網膜脫離和氧化應激損傷後保護光感受器。該研究表明,NMN 的保護作用源於減少細胞死亡、抑制眼部炎症和增加抗氧化劑水平以對抗小鼠眼中的氧化應激。進一步的結果表明,一種酶——SIRT1——的活性增加了這些保護作用。研究人員在他們的文章中說:“綜上所述,我們的結果表明 NMN 在臨床環境中治療光感受器退化方面具有潛在的治療價值。”
功能細胞的關鍵分子 NAD+ 可能在眼部疾病中發揮重要作用
稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的細胞能量產生、DNA 完整性維持和細胞增殖的關鍵分子可能在眼部疾病中發揮重要作用。 幾項研究指出了與其產生相關的酶及其在眼病機制中的細胞濃度。 例如,研究人員在眼病 Leber 先天性黑蒙中發現了一種對細胞中產生 NAD+ 至關重要的酶 NMNAT1 的突變。 此外,恢復 NAD+ 似乎可以保護囓齒動物的光感受器免受光誘導的視網膜損傷。
NMN 保護感光細胞免於死亡
Vavvas 及其同事想要研究用 NAD+ 前體 NMN 提高 NAD+ 水平是否有潛力在視網膜脫離後保護感光器。 儘管該研究沒有發現 NAD+ 水平在視網膜脫離後顯著下降,但結果表明 NMN 使 NAD+ 水平高於典型濃度。
科學家們使用一種稱為 TUNEL+ 染色的方法來觀察小鼠眼睛視網膜脫離後的細胞死亡情況。 使用這種技術,他們發現補充 NMN 可減少視網膜脫離後早期的感光細胞死亡。 當他們給小鼠注射 250 mg/kg 和 500 mg/kg NMN 時,研究人員觀察到視網膜脫離後 24 小時感光細胞死亡分別減少了 52.7% 和 71.0%。
(Chen et al., 2020 | Aging) 給予小鼠 NMN 可顯著減少視網膜脫離後的感光細胞死亡。 該圖顯示了 NMN 治療對視網膜脫離後感光細胞死亡的影響。 為此,研究人員將附著的視網膜 (Att) 中的感光細胞死亡量與未處理的脫離的視網膜 (Vehicle) 並在兩種不同濃度的 NMN (250 mg/kg 和 500 mg/kg) 下處理的視網膜中的光感受器細胞死亡量進行了比較。 他們通過計數在圖像(上圖)中對細胞死亡標記(綠色,TUNEL)染色呈陽性的細胞,檢查了在這些不同條件下死亡的感光細胞的數量。 左下圖顯示了 250 mg/kg 和 500 mg/kg 每日劑量的 NMN 在 24 小時內死亡感光細胞的減少。 右下圖顯示在 NMN 治療三天后,死細胞數量甚至更低。
科學家發現 NMN 補充劑可提高抗氧化水平
氧化應激促進了導致感光細胞死亡的細胞條件,研究人員發現 NMN 使氧化應激正常化,同時增加抗氧化劑 HO-1 的水平。 在脫離的視網膜中,研究人員發現,稱為蛋白質羰基的蛋白質成分顯著升高,這表明存在氧化應激。 然而,NMN 治療消除了這種影響。 此外,他們觀察到 NMN 給藥後脫離視網膜中 HO-1 表達增加。 這些結果表明,NMN 可以抵消過度的氧化應激,這可能是由於 HO-1 的上調。
氧化應激促進了導致感光細胞死亡的細胞條件,研究人員發現 NMN 使氧化應激正常化,同時增加抗氧化劑 HO-1 的水平。 在脫離的視網膜中,研究人員發現,稱為蛋白質羰基的蛋白質成分顯著升高,這表明存在氧化應激。 然而,NMN 治療消除了這種影響。 此外,他們觀察到 NMN 給藥後脫離視網膜中 HO-1 表達增加。 這些結果表明,NMN 可以抵消過度的氧化應激,這可能是由於 HO-1 的上調。
增加的抗氧化水平取決於 SIRT1 酶活性
研究人員發現 NMN 在視網膜脫離後增加了細胞保護酶 SIRT1 的水平。 這些變化與 NAD+ 水平升高和 HO-1 水平升高有關。 事實上,用 NMN 增加 SIRT1 水平會增加 HO-1,但耗盡 SIRT1 會消除這些影響。 這些發現提供了證據表明 NMN 增加了 NAD+ 依賴的 SIRT1 活性和隨後的 HO-1 水平,提供了對 NMN 如何發揮其保護作用的見解。
研究人員發現 NMN 在視網膜脫離後增加了細胞保護酶 SIRT1 的水平。 這些變化與 NAD+ 水平升高和 HO-1 水平升高有關。 事實上,用 NMN 增加 SIRT1 水平會增加 HO-1,但耗盡 SIRT1 會消除這些影響。 這些發現提供了證據表明 NMN 增加了 NAD+ 依賴的 SIRT1 活性和隨後的 HO-1 水平,提供了對 NMN 如何發揮其保護作用的見解。
(Chen et al., 2020 | Aging) 消除 SIRT1 會降低 NMN 在氧化應激後的保護作用。 tBuOOH 誘導的氧化應激降低了細胞存活率(細胞活力),並且用 NMN 處理可以保護細胞免受這種影響。 用 SIRT1 siRNA 消除 SIRT1 顯著降低了 NMN 在 tBuOOH 誘導的氧化應激後的保護作用。 為了證明這一點,研究人員消除了小鼠中 SIRT1 的表達,如右側四個條形所示。 此外,科學家們用一種非特異性和非功能性的混合物對小鼠進行了治療,以使左側四個條形所代表的基因沉默。 對於氧化應激,NMN 通過功能性 SIRT1 顯著提高了細胞存活率,如左圖中左起第三個條形所示,但 SIRT1 的消除消除了這種效應,如右圖中左起第三個條形所示。 這些結果表明 NMN 在氧化應激後對光感受器的保護作用需要功能性 SIRT1。
Vavvas 及其同事在他們的研究中說:“我們的研究提供了 NMN(一種 NAD+ 增強分子)在 [視網膜脫離] 後光感受器變性中的神經保護作用的證據。”
沿著這些思路,研究人員提出,NMN 給藥通過減少氧化應激和增加抗氧化劑 HO-1 水平從而抑制感光細胞死亡來減輕神經炎症,從而保護視網膜。
NMN對感光細胞保護的未來研究
在將這些結果用於治療與年齡相關的眼部疾病之前,臨床研究必須確定 NMN 的感光細胞保存作用是否會轉化為人類。 如果是這樣,補充 NMN 可以為患有糖尿病視網膜病變、黃斑變性和視網膜脫離等疾病的患者提供保持視力的希望。
沿著這些思路,研究人員提出,NMN 給藥通過減少氧化應激和增加抗氧化劑 HO-1 水平從而抑制感光細胞死亡來減輕神經炎症,從而保護視網膜。
NMN對感光細胞保護的未來研究
在將這些結果用於治療與年齡相關的眼部疾病之前,臨床研究必須確定 NMN 的感光細胞保存作用是否會轉化為人類。 如果是這樣,補充 NMN 可以為患有糖尿病視網膜病變、黃斑變性和視網膜脫離等疾病的患者提供保持視力的希望。