NMN 提高抗癌免疫細胞的功效 (2022/04)
煙酰胺單核苷酸 (NMN) 處理的抗腫瘤 CAR-T 細胞顯示出增強的對抗癌細胞和減少小鼠腫瘤生長的效果。
焦點:
1.NMN 治療可使 CAR-T 細胞(抗腫瘤免疫細胞)增殖高達 180 倍,同時延長細胞殺死癌細胞的能力。
2.通過 NMN 治療,抗癌 CAR-T 細胞顯示出延遲衰老的跡象,如更長的端粒長度和減少的死亡或垂死 CAR-T 細胞豐度所示。
3.經 NMN 處理的 CAR-T 細胞可抑制腫瘤生長,並在患有癌症的小鼠中發揮更持久的作用。
我們的免疫系統不僅會從體外尋找和破壞外來物質,還會在體內消除有問題的細胞,如癌細胞和腫瘤生長。然而,隨著年齡的增長,我們的免疫系統效率降低,內部細胞錯誤變得更有可能,導致患癌症的可能性增加。
為了激發免疫系統的活力,CAR-T 細胞療法已被用於治療惡性腫瘤,尤其是血癌,而其他治療方法無法有效治療這些疾病。同時,這種治療選擇受到 T 細胞存活率低和對癌細胞缺乏持久療效的限制。沿著這些思路,研究人員一直在尋找新的方法來提高 CAR-T 細胞的壽命和持久的抗癌能力。
在一份未經同行評審的預印本報告中,中國北京首都醫科大學的鐘及其同事證明,用 100 µM NMN 處理 CAR-T 細胞可顯著提高其攻擊癌細胞的功效和持久性。此外,NMN 治療可增強細胞老化延遲的跡象,如端粒長度,並減少死亡或垂死 CAR-T 細胞的積累。更重要的是,當將 NMN 處理的 CAR-T 細胞注射到實驗誘導腫瘤的小鼠體內時,腫瘤大小顯著減小。這些發現指出了一條新途徑,研究人員可以用 NMN 治療 CAR-T 細胞,以提高其對抗癌症的活力和有效性。
NMN 治療增強抗癌能力
為了研究 NMN 對人類 CAR-T 細胞增殖和癌症殺傷能力的影響,在培養 NALM-6 細胞的情況下,用 100 µM NMN 處理 CAR-T 細胞。 NALM-6 細胞是一種模擬血癌細胞狀況的白血病細胞系。 中國團隊發現,對於經過 NMN 處理的細胞,在培養 28 天后,CAR-T 細胞的數量是幾乎所有在沒有 NMN 的情況下死亡的 CAR-T 細胞的 180 倍。 此外,在存在 NMN 的情況下,CAR-T 細胞保持其殺死(裂解)惡性細胞的能力比未經 NMN 處理的 CAR-T 細胞更長。 這些結果讓人相信 NMN 增強培養中 CAR-T 細胞的增殖和腫瘤殺傷功能的觀點。
1.NMN 治療可使 CAR-T 細胞(抗腫瘤免疫細胞)增殖高達 180 倍,同時延長細胞殺死癌細胞的能力。
2.通過 NMN 治療,抗癌 CAR-T 細胞顯示出延遲衰老的跡象,如更長的端粒長度和減少的死亡或垂死 CAR-T 細胞豐度所示。
3.經 NMN 處理的 CAR-T 細胞可抑制腫瘤生長,並在患有癌症的小鼠中發揮更持久的作用。
我們的免疫系統不僅會從體外尋找和破壞外來物質,還會在體內消除有問題的細胞,如癌細胞和腫瘤生長。然而,隨著年齡的增長,我們的免疫系統效率降低,內部細胞錯誤變得更有可能,導致患癌症的可能性增加。
為了激發免疫系統的活力,CAR-T 細胞療法已被用於治療惡性腫瘤,尤其是血癌,而其他治療方法無法有效治療這些疾病。同時,這種治療選擇受到 T 細胞存活率低和對癌細胞缺乏持久療效的限制。沿著這些思路,研究人員一直在尋找新的方法來提高 CAR-T 細胞的壽命和持久的抗癌能力。
在一份未經同行評審的預印本報告中,中國北京首都醫科大學的鐘及其同事證明,用 100 µM NMN 處理 CAR-T 細胞可顯著提高其攻擊癌細胞的功效和持久性。此外,NMN 治療可增強細胞老化延遲的跡象,如端粒長度,並減少死亡或垂死 CAR-T 細胞的積累。更重要的是,當將 NMN 處理的 CAR-T 細胞注射到實驗誘導腫瘤的小鼠體內時,腫瘤大小顯著減小。這些發現指出了一條新途徑,研究人員可以用 NMN 治療 CAR-T 細胞,以提高其對抗癌症的活力和有效性。
NMN 治療增強抗癌能力
為了研究 NMN 對人類 CAR-T 細胞增殖和癌症殺傷能力的影響,在培養 NALM-6 細胞的情況下,用 100 µM NMN 處理 CAR-T 細胞。 NALM-6 細胞是一種模擬血癌細胞狀況的白血病細胞系。 中國團隊發現,對於經過 NMN 處理的細胞,在培養 28 天后,CAR-T 細胞的數量是幾乎所有在沒有 NMN 的情況下死亡的 CAR-T 細胞的 180 倍。 此外,在存在 NMN 的情況下,CAR-T 細胞保持其殺死(裂解)惡性細胞的能力比未經 NMN 處理的 CAR-T 細胞更長。 這些結果讓人相信 NMN 增強培養中 CAR-T 細胞的增殖和腫瘤殺傷功能的觀點。
(Yu et al., 2022 | Research Square) NMN 治療可顯著增強抗腫瘤 CAR-T 細胞增殖並提高癌症攻擊能力。
在 28 天的過程中,經 NMN 處理的 CAR-T 細胞的增殖率是未經 NMN 處理的 CAR-T 細胞的 180 倍,後者基本上會死亡(圖 b)。
CAR-T 細胞在 28 天內用 100 uM NMN 處理四次(第 0 輪到第 3 輪)。 在第三輪(28 天),NMN 處理的 CAR-T 細胞被殺死(裂解)的 NALM-6 白血病細胞被非 NMN 處理的 CAR-T 細胞殺死的百分比增加了一倍(圖 f)。
這些發現表明,NMN 增強了培養中的 CAR-T 細胞的增殖和抗癌能力。
在 28 天的過程中,經 NMN 處理的 CAR-T 細胞的增殖率是未經 NMN 處理的 CAR-T 細胞的 180 倍,後者基本上會死亡(圖 b)。
CAR-T 細胞在 28 天內用 100 uM NMN 處理四次(第 0 輪到第 3 輪)。 在第三輪(28 天),NMN 處理的 CAR-T 細胞被殺死(裂解)的 NALM-6 白血病細胞被非 NMN 處理的 CAR-T 細胞殺死的百分比增加了一倍(圖 f)。
這些發現表明,NMN 增強了培養中的 CAR-T 細胞的增殖和抗癌能力。
為了確定 NMN 是否會延緩 CAR-T 細胞的衰老,鐘及其同事測試了端粒酶的活性,端粒酶在染色體末端延伸端粒。 端粒酶是 CAR-T 細胞複製和整體功能的關鍵因素,其豐度在細胞分裂、衰老和疾病中會減少。隨著端粒酶活性降低,CAR-T 細胞通常會死亡或變得衰老、無功能和無功能。 增殖(衰老),導致 CAR-T 功能受到抑制和缺乏長期抗癌能力。 鐘和他的同事發現,用 NMN 處理 CAR-T 細胞會增加端粒酶活性,而衰老的 CAR-T 細胞豐度會大大降低。 這一發現證實,NMN 通過促進端粒酶活性和減少培養中衰老 CAR-T 細胞的數量來延長 CAR-T 細胞的壽命並延長作用。
(Yu et al., 2022 | Research Square) NMN 治療顯著減緩了 CAR-T 細胞中染色體末端(端粒)的磨損並減緩了它們的衰老。
在 28 天的時間過程中,用 100 µM NMN 處理 CAR-T 細胞四輪(第 0 輪到第 3 輪),與未處理的 CAR-T 細胞相比,減緩了端粒長度的惡化(圖 c)。
經 NMN 處理後,培養中的衰老 CAR-T 細胞(用 β-半乳糖苷酶標記的藍點)的數量在 28 天后約為未經 NMN 處理的細胞的一半(圖 d)。
這些發現表明,NMN 可以促進 CAR-T 細胞的壽命。
在 28 天的時間過程中,用 100 µM NMN 處理 CAR-T 細胞四輪(第 0 輪到第 3 輪),與未處理的 CAR-T 細胞相比,減緩了端粒長度的惡化(圖 c)。
經 NMN 處理後,培養中的衰老 CAR-T 細胞(用 β-半乳糖苷酶標記的藍點)的數量在 28 天后約為未經 NMN 處理的細胞的一半(圖 d)。
這些發現表明,NMN 可以促進 CAR-T 細胞的壽命。
NMN 處理的 CAR-T 細胞抑制小鼠腫瘤生長
鐘及其同事接下來試圖找出 NMN 處理的 CAR-T 細胞對小鼠腫瘤的影響。 首先給小鼠注射 NALM-6 白血病細胞以生成小鼠癌症模型,然後再注射 NMN 處理的 CAR-T 細胞。 總部位於北京的團隊發現,用 NMN 處理的 CAR-T 細胞治療可以促進更持久的腫瘤抑制,如腫瘤體積減少所示。 這些發現進一步支持了 NMN 增強了 CAR-T 細胞的抗癌能力,正如這種癌症小鼠模型所證明的那樣。
鐘及其同事接下來試圖找出 NMN 處理的 CAR-T 細胞對小鼠腫瘤的影響。 首先給小鼠注射 NALM-6 白血病細胞以生成小鼠癌症模型,然後再注射 NMN 處理的 CAR-T 細胞。 總部位於北京的團隊發現,用 NMN 處理的 CAR-T 細胞治療可以促進更持久的腫瘤抑制,如腫瘤體積減少所示。 這些發現進一步支持了 NMN 增強了 CAR-T 細胞的抗癌能力,正如這種癌症小鼠模型所證明的那樣。
(Yu et al., 2022 | Research Square) NMN 處理的 CAR-T 細胞抑制小鼠腫瘤。 給小鼠注射人 NALM-6 白血病細胞以促進腫瘤生長。
然後對小鼠不進行任何治療(NT),給予沒有 NMN 的 CAR-T 細胞(CD19 CAR-T),或 NMN 處理的 CAR-T 細胞(CD19 CAR-T + NMN)。
經過 28 天的時間療程後,接受 NMN 處理的 CD19 CAR-T 細胞的小鼠腫瘤負荷較低,如較低的腫瘤輻射度所示(圖 b 和 d)。
NMN 處理的 CD19 CAR-T 細胞的效果也更持久,如 28 天后較低的腫瘤負荷所示。
然後對小鼠不進行任何治療(NT),給予沒有 NMN 的 CAR-T 細胞(CD19 CAR-T),或 NMN 處理的 CAR-T 細胞(CD19 CAR-T + NMN)。
經過 28 天的時間療程後,接受 NMN 處理的 CD19 CAR-T 細胞的小鼠腫瘤負荷較低,如較低的腫瘤輻射度所示(圖 b 和 d)。
NMN 處理的 CD19 CAR-T 細胞的效果也更持久,如 28 天后較低的腫瘤負荷所示。
NMN 刺激長壽相關的 Sirt1 基因
為了找出 NMN 刺激的基因,Zhong 及其同事進行了基因活性分析,發現 NMN 促進了與細胞壽命相關的 Sirt1 基因的激活。 在 NMN 處理的 CAR-T 細胞中,Sirt1 活性的增加也與細胞死亡和炎症相關基因的激活減少有關。 由於 Sirt1 在抑制細胞死亡相關基因的激活方面具有推測作用,這些發現為 NMN 促進 CAR-T 抗腫瘤功效的細胞機制提供了一些線索。
識別 NMN 刺激的精確細胞機制
為了找出 NMN 刺激的基因,Zhong 及其同事進行了基因活性分析,發現 NMN 促進了與細胞壽命相關的 Sirt1 基因的激活。 在 NMN 處理的 CAR-T 細胞中,Sirt1 活性的增加也與細胞死亡和炎症相關基因的激活減少有關。 由於 Sirt1 在抑制細胞死亡相關基因的激活方面具有推測作用,這些發現為 NMN 促進 CAR-T 抗腫瘤功效的細胞機制提供了一些線索。
識別 NMN 刺激的精確細胞機制
“在這項研究中,我們發現 NMN 可以通過上調 Sirt1 來增加細胞再生和細胞增殖,並為我們提供了極大的信心,NMN 可以提高 CD19 CAR-T 細胞的壽命和抗腫瘤效率,”鐘及其同事在他們的出版物中說。
該研究的結果突出了 NMN 在 CAR-T 細胞人類癌症免疫治療中的潛在臨床應用。隨著 NMN 的應用,人類 CAR-T 細胞更有活力,並且具有更好的殺死癌細胞的能力。這些發現也適用於小鼠癌症模型,其中註射 NMN 處理的 CAR-T 細胞可減少腫瘤生長,說明 NMN 可能是增強 CAR-T 治療的關鍵。
未來的研究需要闡明 NMN 促進 CAR-T 活力、壽命和抗癌能力的精確細胞機制。更詳細地了解 NMN 對細胞的影響將使研究人員能夠確定 NMN 影響的其他途徑。通過這樣做,我們可能會進一步了解改善 CAR-T 細胞功能以對抗癌症。
這項研究提供了關於 NMN 如何通過啟動 CAR-T 細胞來幫助恢復免疫系統的見解。由於免疫系統會隨著年齡的增長而下降,因此 NMN 有可能被用作預防癌症生長的措施。
未來的研究需要闡明 NMN 促進 CAR-T 活力、壽命和抗癌能力的精確細胞機制。更詳細地了解 NMN 對細胞的影響將使研究人員能夠確定 NMN 影響的其他途徑。通過這樣做,我們可能會進一步了解改善 CAR-T 細胞功能以對抗癌症。
這項研究提供了關於 NMN 如何通過啟動 CAR-T 細胞來幫助恢復免疫系統的見解。由於免疫系統會隨著年齡的增長而下降,因此 NMN 有可能被用作預防癌症生長的措施。