長期補充菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)後,菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)代謝和動脈僵硬度:一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(2023/02)
摘要
許多動物研究表明,口服煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 前體煙醯胺單核苷酸 (NMN) 可防止器官和組織中 NAD+ 水平的降低,有助於緩解與老化相關的疾病。 然而,人類補充 NMN 的臨床報告卻很少。 因此,本研究旨在調查 12 週口服 NMN 補充劑對生化和代謝健康參數的影響。 進行了為期 12 週的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組臨床試驗。 總共 36 名健康中年參與者每天服用兩次一粒 125 毫克 NMN 膠囊或安慰劑。 在 NAD+ 代謝物中,NMN 攝取組血清中菸鹼醯胺的含量顯著高於安慰劑組。 在 NMN 攝入組中,顯示動脈僵硬度的脈搏波速度值趨於下降。 然而,兩組之間並沒有發現顯著差異。 長期補充 250 毫克/天的 NMN 耐受性良好,不會造成不良事件。 NMN 安全有效地提高健康中年人的 NAD+ 代謝。 此外,NMN 補充劑顯示出緩解動脈僵硬度的潛力。
簡介
煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是代謝途徑中大多數氧化還原反應的輔酶。 此外,NAD+ 是多種 NAD+ 消耗酶所需的共底物,例如參與多種生物過程的去乙醯化酶 (SIRT) 和聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP)。 由於 NAD+ 水平隨著年齡的增長而降低,而 NAD+ 代謝惡化會加劇多種與年齡相關的疾病,因此維持 NAD+ 水平對於預防和治療這些疾病至關重要。 哺乳動物中NAD+ 生物合成有兩條主要途徑:色氨酸的從頭途徑和由煙酰胺(NAM)、煙酰胺單核苷酸(NMN) 和煙酰胺核苷(NR) 等前體組成的補救途徑。 研究發現,各種組織中的全身 NAD+ 水平和煙酰胺磷酸核糖基轉移酶 (NAMPT) 活性會隨著年齡的增長而降低,後者是挽救途徑中將 NAM 轉化為 NMN 的限速酶步驟。 由於 NMN 是 NAMPT 反應的下游產物,因此假設補充 NMN 可以增加 NAD+ 生物合成,從而避免需要 NAMPT。 因此,NMN 已被證明具有有益作用,包括活化 SIRT1,在各種年齡相關疾病的動物模型中作為 NAD+ 增強劑。
在動物研究中,在正常和病理生理條件下,NMN 給藥可有效提高各種週邊組織的 NAD+ 水平。 此外,最近的研究證據表明,NMN 具有有益的作用,包括增強生理功能和治療多種疾病的潛力。 然而,人體補充 NMN 的臨床試驗最近幾年才開始。 2020年,第一項人體臨床研究評估了單次口服NMN的安全性。 隨後,重複攝取 NMN 會增加健康參與者的血液 NAD+ 水平。 此外,業餘跑步者、糖尿病前期女性和老年人長期補充 NMN 分別可增強有氧能力、肌肉胰島素敏感性和睡眠品質。
心血管疾病(CVD)是心臟和循環系統疾病,是全世界老年人發病和死亡的主要原因。 代謝紊亂在心血管疾病中起著至關重要的作用,例如心臟衰竭和動脈粥狀硬化。 NAD+ 在代謝途徑中至關重要; 因此,補充NAD+前體有望透過增強代謝穩定性來改善這些疾病。 此外,SIRT1(一種 NAD+ 依賴性去乙醯化酶)在心血管衰老中的有益功能在臨床前水平已得到充分記錄,支持了透過施用其前體增強 NAD+ 可能預防 CVD 的觀點。 事實上,多項人體臨床試驗表明,補充 NR 和 NAM 可以降低 CVD 的危險因素,例如高血壓、動脈硬化和低密度脂蛋白膽固醇水平升高。 然而,儘管補充 NMN 可以改善小鼠與年齡相關的血管功能障礙,但其對人類血管功能的影響尚未得到驗證。 在這項研究中,我們對中年男性和女性進行了一項雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗。 我們評估了 12 週 NMN 補充劑對血液 NAD+ 代謝物水平、SIRT1 表達和代謝健康參數(包括 CVD 危險因子)的影響。
在動物研究中,在正常和病理生理條件下,NMN 給藥可有效提高各種週邊組織的 NAD+ 水平。 此外,最近的研究證據表明,NMN 具有有益的作用,包括增強生理功能和治療多種疾病的潛力。 然而,人體補充 NMN 的臨床試驗最近幾年才開始。 2020年,第一項人體臨床研究評估了單次口服NMN的安全性。 隨後,重複攝取 NMN 會增加健康參與者的血液 NAD+ 水平。 此外,業餘跑步者、糖尿病前期女性和老年人長期補充 NMN 分別可增強有氧能力、肌肉胰島素敏感性和睡眠品質。
心血管疾病(CVD)是心臟和循環系統疾病,是全世界老年人發病和死亡的主要原因。 代謝紊亂在心血管疾病中起著至關重要的作用,例如心臟衰竭和動脈粥狀硬化。 NAD+ 在代謝途徑中至關重要; 因此,補充NAD+前體有望透過增強代謝穩定性來改善這些疾病。 此外,SIRT1(一種 NAD+ 依賴性去乙醯化酶)在心血管衰老中的有益功能在臨床前水平已得到充分記錄,支持了透過施用其前體增強 NAD+ 可能預防 CVD 的觀點。 事實上,多項人體臨床試驗表明,補充 NR 和 NAM 可以降低 CVD 的危險因素,例如高血壓、動脈硬化和低密度脂蛋白膽固醇水平升高。 然而,儘管補充 NMN 可以改善小鼠與年齡相關的血管功能障礙,但其對人類血管功能的影響尚未得到驗證。 在這項研究中,我們對中年男性和女性進行了一項雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗。 我們評估了 12 週 NMN 補充劑對血液 NAD+ 代謝物水平、SIRT1 表達和代謝健康參數(包括 CVD 危險因子)的影響。
結論
基線特徵和臨床研究的完成
圖1展示了研究流程圖,包括受試者招募、分配和分析的過程。 36 名年齡在 40-59 歲之間的健康男性和女性同意參加這項研究。 受試者被隨機分配到 NMN 攝取量(250 毫克/天)組或安慰劑組。 參與者的基線特徵如表1所示。在資格評估階段,沒有受試者被排除,包括不符合選擇標準、拒絕參與或因其他原因被排除的受試者。 各組之間的任何基線參數均未發現顯著差異(表 1)。 經過 12 週的干預後,每組有一名參與者下落不明,被視為退出。 所有完成研究的受試者在 12 週介入後,血液學、臨床化學和荷爾蒙等參數均無顯著變化(表 2)。 這些結果表明,長期補充 250 毫克/天的 NMN 對於健康中年成年人來說是安全且耐受性良好的。
圖1展示了研究流程圖,包括受試者招募、分配和分析的過程。 36 名年齡在 40-59 歲之間的健康男性和女性同意參加這項研究。 受試者被隨機分配到 NMN 攝取量(250 毫克/天)組或安慰劑組。 參與者的基線特徵如表1所示。在資格評估階段,沒有受試者被排除,包括不符合選擇標準、拒絕參與或因其他原因被排除的受試者。 各組之間的任何基線參數均未發現顯著差異(表 1)。 經過 12 週的干預後,每組有一名參與者下落不明,被視為退出。 所有完成研究的受試者在 12 週介入後,血液學、臨床化學和荷爾蒙等參數均無顯著變化(表 2)。 這些結果表明,長期補充 250 毫克/天的 NMN 對於健康中年成年人來說是安全且耐受性良好的。
圖一 臨床試驗流程圖
血清 NMN、NAD+ 和 NAM 的測量
目前還沒有關於補充 NMN 會增加 NMN 血液水平的報告。 因此,為了研究 NMN 12 週的給藥是否會改變血液中的 NMN 水平和 NAD+ 代謝,使用同位素稀釋液相層析和串聯質譜分析來測量 NMN、NAD+ 和 NAM 的血清濃度。 如表 3 所示,基線時,安慰劑組和 NMN 組之間的血清 NAM 水平有顯著差異 (p = 0.001)。 以基線評分為協變量的協方差分析(ANCOVA)顯示,與安慰劑組相比,干預後 NMN 攝取組的 NAM 水平顯著升高(p = 0.037)。 此外,干預前後的組內比較顯示,NMN組在干預12週後血清NAM顯著升高(p = 0.006),而安慰劑組在干預後顯著下降(p = 0.014)。 另一方面,兩組血清中NAD+和NMN均可檢測到,但均低於定量下限。 因此,很難在組別之間比較這兩個參數。 NAD+ 消耗酶(例如 SIRT 和 PARP)會水解 NAD+,產生 NAM 和 ADP-核糖基產物。 因此,NMN干預增加的NAM水平表明補充NMN有效增強了中年人的NAD+代謝。
血管狀況相關指標測量
我們評估了補充 NMN 對血管狀況的影響。 除了生化和血液學測試外,我們還測量了踝臂指數(ABI)和臂踝脈搏波速度(baPWV),以分別評估血流量和動脈僵硬度。 兩組的血壓、血球數和 ABI 值均無特徵性臨床發現(表 2 和表 4)。 NMN攝入組的平均baPWV值下降25.1±14.5 cm/s的趨勢(圖2)。 然而,兩組之間的平均 baPWV 值並沒有觀察到顯著差異(p = 0.097)。
目前還沒有關於補充 NMN 會增加 NMN 血液水平的報告。 因此,為了研究 NMN 12 週的給藥是否會改變血液中的 NMN 水平和 NAD+ 代謝,使用同位素稀釋液相層析和串聯質譜分析來測量 NMN、NAD+ 和 NAM 的血清濃度。 如表 3 所示,基線時,安慰劑組和 NMN 組之間的血清 NAM 水平有顯著差異 (p = 0.001)。 以基線評分為協變量的協方差分析(ANCOVA)顯示,與安慰劑組相比,干預後 NMN 攝取組的 NAM 水平顯著升高(p = 0.037)。 此外,干預前後的組內比較顯示,NMN組在干預12週後血清NAM顯著升高(p = 0.006),而安慰劑組在干預後顯著下降(p = 0.014)。 另一方面,兩組血清中NAD+和NMN均可檢測到,但均低於定量下限。 因此,很難在組別之間比較這兩個參數。 NAD+ 消耗酶(例如 SIRT 和 PARP)會水解 NAD+,產生 NAM 和 ADP-核糖基產物。 因此,NMN干預增加的NAM水平表明補充NMN有效增強了中年人的NAD+代謝。
血管狀況相關指標測量
我們評估了補充 NMN 對血管狀況的影響。 除了生化和血液學測試外,我們還測量了踝臂指數(ABI)和臂踝脈搏波速度(baPWV),以分別評估血流量和動脈僵硬度。 兩組的血壓、血球數和 ABI 值均無特徵性臨床發現(表 2 和表 4)。 NMN攝入組的平均baPWV值下降25.1±14.5 cm/s的趨勢(圖2)。 然而,兩組之間的平均 baPWV 值並沒有觀察到顯著差異(p = 0.097)。
圖二 補充菸鹼醯胺單核苷酸 (NMN) 或安慰劑後,臂踝脈搏波速度 (baPWV) 相對於基線的變化。 數值表示為平均值±標準誤差。
由於高血壓、肥胖和高血糖被認為是心血管危險因素,因此我們對血壓、體重指數 (BMI) 或血糖水平高於平均水平的受試者進行了 NMN 和安慰劑組的亞組分析。 在對收縮壓或舒張壓高於平均值的受試者進行分析時,測試期間各組之間的 baPWV 值沒有顯著變化(圖 3A、B)。 相反,在BMI或血糖值高於平均的受試者中,與安慰劑組相比,NMN攝取組的baPWV值在測試期後顯著降低(圖3C、D)。 這些結果表明,補充 NMN 可能會改善中年成年人的血管健康,尤其是那些體重指數或血糖水平較高的人。
圖三 NMN 和安慰劑組 baPWV 的亞組分析。
(A) 收縮壓高於平均的受試者,
(B) 舒張壓高於平均的受試者,
(C) BMI 高於平均的受試者,以及
(D) 血糖值高於平均水平的受試者。 數值表示為平均值±標準誤差。
(A) 收縮壓高於平均的受試者,
(B) 舒張壓高於平均的受試者,
(C) BMI 高於平均的受試者,以及
(D) 血糖值高於平均水平的受試者。 數值表示為平均值±標準誤差。
其他健康參數的測量
我們評估了 NMN 給藥對三個醫療保健參數的影響:尿液 8-羥基脫氧鳥苷 (8-OHdG)、血液中 SIRT1 mRNA 表現以及皮膚中的晚期糖化終產物 (AGE)。 然而,兩組之間沒有觀察到顯著差異(表5)。
我們評估了 NMN 給藥對三個醫療保健參數的影響:尿液 8-羥基脫氧鳥苷 (8-OHdG)、血液中 SIRT1 mRNA 表現以及皮膚中的晚期糖化終產物 (AGE)。 然而,兩組之間沒有觀察到顯著差異(表5)。
表五
數值表示為平均值±標準差。 使用完整分析集人群對主要療效變數進行統計分析。 使用基線作為協變量,應用協方差分析 (ANCOVA) 來確定兩組之間的顯著性。 統計顯著性設定為p<0.05。
SIRT1 Sirtuin 1、AGEs 高級糖化終產物、8-OHdG 8-羥基脫氧鳥苷、NMN 菸鹼醯胺單核苷酸。
數值表示為平均值±標準差。 使用完整分析集人群對主要療效變數進行統計分析。 使用基線作為協變量,應用協方差分析 (ANCOVA) 來確定兩組之間的顯著性。 統計顯著性設定為p<0.05。
SIRT1 Sirtuin 1、AGEs 高級糖化終產物、8-OHdG 8-羥基脫氧鳥苷、NMN 菸鹼醯胺單核苷酸。
研究期間消耗的其他補充劑的比較
研究期間,安慰劑組和 NMN 組服用其他補充劑的人數比例分別為 35.1% 和 32.4%。 超過 10% 的參與者服用了八種補充劑(多種維生素、多種礦物質、大豆異黃酮、維生素 C、複合維生素 B、omega-3 脂肪酸、葉黃素和輔酶 Q10)。 其中,安慰劑組比NMN組傾向於消耗更多的維生素C、維生素B複合物和omega-3脂肪酸補充劑:分別為N(安慰劑/NMN) = 4/2、4/1和5/0 。 研究期間消耗的所有補充劑均列於補充表 S1 中。
研究期間,安慰劑組和 NMN 組服用其他補充劑的人數比例分別為 35.1% 和 32.4%。 超過 10% 的參與者服用了八種補充劑(多種維生素、多種礦物質、大豆異黃酮、維生素 C、複合維生素 B、omega-3 脂肪酸、葉黃素和輔酶 Q10)。 其中,安慰劑組比NMN組傾向於消耗更多的維生素C、維生素B複合物和omega-3脂肪酸補充劑:分別為N(安慰劑/NMN) = 4/2、4/1和5/0 。 研究期間消耗的所有補充劑均列於補充表 S1 中。
source
Takeshi Katayoshi , Sachi Uehata , Noe Nakashima , Takahisa Nakajo , Natsuko Kitajima , Masakatsu Kageyama , Kentaro Tsuji-Naito
Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial
Sci Rep. 2023 Feb 16;13(1):2786.
Affiliations expand
PMID: 36797393 PMCID: PMC9935856 DOI: 10.1038/s41598-023-29787-3
Takeshi Katayoshi , Sachi Uehata , Noe Nakashima , Takahisa Nakajo , Natsuko Kitajima , Masakatsu Kageyama , Kentaro Tsuji-Naito
Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial
Sci Rep. 2023 Feb 16;13(1):2786.
Affiliations expand
PMID: 36797393 PMCID: PMC9935856 DOI: 10.1038/s41598-023-29787-3