補充 NAD+ 及其前體以防止跨疾病領域的認知衰退(2022/08)
摘要
通過補充 NAD+ 前體來增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 水平來保持認知能力已被確定為許多疾病的有希望的治療策略;主要是與年齡相關的認知能力下降(包括阿爾茨海默病和血管性癡呆),還有糖尿病、中風和創傷性腦損傷。候選因素包括 NAD+ 本身、其還原形式 NADH、煙酰胺 (NAM)、煙酰胺單核苷酸 (NMN)、煙酰胺核苷 (NR) 和菸酸(或菸酸)。這篇綜述總結了 NAD+ 前體補充劑作為一種治療方法研究的每種認知障礙來源的研究結果。研究結果大多是積極的,但主要是在動物模型中進行的,一些報告稱無效或不利影響。鑑於這些因素作為營養補充劑的日益普及和可用性,需要進一步適當控制的臨床研究來提供關於該策略在用於解決不同來源的損傷時可能對人類認知健康的影響的明確答案。
1. 引言
通過補充 NAD+ 前體來增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 水平來保持認知能力已被確定為許多疾病的有希望的治療策略;主要是與年齡相關的認知能力下降(包括阿爾茨海默病和血管性癡呆),還有糖尿病、中風和創傷性腦損傷。候選因素包括 NAD+ 本身、其還原形式 NADH、煙酰胺 (NAM)、煙酰胺單核苷酸 (NMN)、煙酰胺核苷 (NR) 和菸酸(或菸酸)。這篇綜述總結了 NAD+ 前體補充劑作為一種治療方法研究的每種認知障礙來源的研究結果。研究結果大多是積極的,但主要是在動物模型中進行的,一些報告稱無效或不利影響。鑑於這些因素作為營養補充劑的日益普及和可用性,需要進一步適當控制的臨床研究來提供關於該策略在用於解決不同來源的損傷時可能對人類認知健康的影響的明確答案。
1. 引言
許多病理狀況和事件可以誘發認知衰退。最廣為人知的形式是與年齡相關的認知衰退(即阿爾茨海默病和其他形式的癡呆症);然而,中風或創傷等急性事件導致的認知障礙也可能對認知功能產生長期影響,糖尿病和化療等長期暴露也會對認知功能產生影響。不管是什麼原因,面對神經退行性疾病,預防認知能力下降的選擇很少。然而,這種下降與代謝失調有關 - 特別是必需的氧化還原酶和酶輔助因子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的水平降低這一事實已引起了對支持這一假設的大量研究關注。通過補充其還原型 NADH 或 NAD+ 前體(例如,煙酰胺核苷 (NR)、煙酰胺單核苷酸 (NMN)、煙酰胺 (NAM) 和菸酸(或菸酸))來提高 NAD+ 水平可能是一種有效的神經保護療法。
NAD+ 由色氨酸從頭產生,主要在肝臟中,肝臟還將色氨酸代謝為 NAM,然後將其釋放到血清中。 NAM 然後被其他細胞吸收,在 NAM 補救途徑中轉化為 NAD+,它可以類似地處理其他 NAD+ 前體:NMN、NR 和菸酸。 NAD+ 消耗酶產生 NAM 作為副產品;然後通過煙酰胺磷酸核糖基轉移酶 (NAMPT) 處理產生 NMN,通過補救途徑將其轉化回 NAD+ 。
NAD+ 是細胞能量代謝的基礎,因為它是三羧酸 (TCA) 循環通過電子傳遞鏈 (ETC) 進行電子交換以通過氧化磷酸化生成 ATP 所必需的。此外,它是聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 酶進行 ADP 核糖基化、sirtuins 進行蛋白質去乙酰化以及 CD38 和 CD157 產生環狀 ADP-核糖 (cADPR) 的關鍵底物。已經提出了許多機制來解釋支持 NAD+ 水平的補充劑如何實現神經保護,來自不同背景的證據支持減少氧化應激、降低蛋白質聚集、抗炎作用、刺激神經保護HCA2 巨噬細胞,阻斷自噬,以及改善線粒體損傷和功能障礙 。這一證據得出的結論是相關途徑是複雜的並且可能是多因素的。
這項工作回顧了在所有已研究的健康環境中補充和治療 NAD+ 前體以保護認知功能的證據(研究策略詳見圖 1)。主要關注的是認知功能和行為的主要測量。強調了有希望的途徑和知識差距,以幫助指導未來的研究和翻譯。
NAD+ 由色氨酸從頭產生,主要在肝臟中,肝臟還將色氨酸代謝為 NAM,然後將其釋放到血清中。 NAM 然後被其他細胞吸收,在 NAM 補救途徑中轉化為 NAD+,它可以類似地處理其他 NAD+ 前體:NMN、NR 和菸酸。 NAD+ 消耗酶產生 NAM 作為副產品;然後通過煙酰胺磷酸核糖基轉移酶 (NAMPT) 處理產生 NMN,通過補救途徑將其轉化回 NAD+ 。
NAD+ 是細胞能量代謝的基礎,因為它是三羧酸 (TCA) 循環通過電子傳遞鏈 (ETC) 進行電子交換以通過氧化磷酸化生成 ATP 所必需的。此外,它是聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 酶進行 ADP 核糖基化、sirtuins 進行蛋白質去乙酰化以及 CD38 和 CD157 產生環狀 ADP-核糖 (cADPR) 的關鍵底物。已經提出了許多機制來解釋支持 NAD+ 水平的補充劑如何實現神經保護,來自不同背景的證據支持減少氧化應激、降低蛋白質聚集、抗炎作用、刺激神經保護HCA2 巨噬細胞,阻斷自噬,以及改善線粒體損傷和功能障礙 。這一證據得出的結論是相關途徑是複雜的並且可能是多因素的。
這項工作回顧了在所有已研究的健康環境中補充和治療 NAD+ 前體以保護認知功能的證據(研究策略詳見圖 1)。主要關注的是認知功能和行為的主要測量。強調了有希望的途徑和知識差距,以幫助指導未來的研究和翻譯。
圖1
文獻回顧於 2022 年 2 月進行,其中包括 PubMed 和 Embase 數據庫。 搜索包括與 NAD+ 及其前體相關的術語(例如,NADH、NAD+、煙酰胺、NAM、煙酰胺單核苷酸、NMN、菸酸和菸酸)和與認知相關的術語(例如,認知、智力、癡呆和阿爾茨海默氏症認知), 使用布爾運算符連接。 納入研究的參考文獻列表的“滾雪球”被用來確定進一步的相關出版物。
文獻回顧於 2022 年 2 月進行,其中包括 PubMed 和 Embase 數據庫。 搜索包括與 NAD+ 及其前體相關的術語(例如,NADH、NAD+、煙酰胺、NAM、煙酰胺單核苷酸、NMN、菸酸和菸酸)和與認知相關的術語(例如,認知、智力、癡呆和阿爾茨海默氏症認知), 使用布爾運算符連接。 納入研究的參考文獻列表的“滾雪球”被用來確定進一步的相關出版物。
2. 癡呆症
到目前為止,該領域最大的研究重點已應用於應用 NAD+ 前體來預防或改善癡呆症。根據大量研究,主要優先事項是阿爾茨海默病導致的認知能力下降,其次是血管性癡呆和與年齡相關的認知能力下降,但沒有明確的病因。
2.1。阿爾茨海默氏病
阿爾茨海默病具有復雜的多因素病因,大多數研究集中於異常、高度不溶、密集的絲狀蛋白結構的積累:細胞外澱粉樣蛋白-β 斑塊和細胞內 tau 纏結。該疾病還具有強烈的代謝特徵,具有中樞神經系統 (CNS) 特異性和全身性改變。隨著疾病的進展,神經元被驅使進入疾病狀態和死亡,導致突觸喪失以及記憶力和認知力下降。鑑於神經元的高代謝需求和與年齡相關的 NAD+ 下降,長期以來人們一直懷疑代謝紊亂可能導致阿爾茨海默病。對阿爾茨海默病小鼠模型的研究表明,NAD+ 代謝被顯著破壞 。
大多數關於補充 NAD+ 前體的影響的工作都是在動物模型中進行的。最近對囓齒動物模型中的 NAD+、其衍生物和阿爾茨海默病的系統評價確定了截至 2020 年 12 月已發表的 11 項研究,其研究結果的綜合支持了這樣的結論,即用 NAD+ 前體治療確實恢復了其在大腦中的水平,從而改善學習和記憶。納入研究的結果支持多種機制的參與,包括減少氧化應激、炎症和細胞凋亡,以及改善線粒體功能。 2021 年的系統評價未包括其他幾項具有相關發現的研究,包括 Hou 等人的研究。 (2021),他表明用 NAD+ 前體 NR(飲用水中 12 nM)治療 APP/PS1 突變小鼠 5 個月可改善學習和記憶,以及 Rehman 等人的研究。 (2021 年),他通過腦室內註射澱粉樣蛋白 β1-42 在阿爾茨海默病模型中誘導神經元功能障礙,並表明 NAM 治療(250 mg/kg 1 週)可預防記憶缺陷。此外,姚等人。 (2017) 表明,NMN(每隔一天皮下注射 100 mg/kg,持續 28 天)極大地改善了阿爾茨海默病轉基因小鼠模型 (APPswe/PS1dE9) 的認知障礙。
此外,針對 NAD+ 前體補充劑對認知健康的影響進行了為數不多的幾項人類研究,以解決其在治療阿爾茨海默病中的潛在作用。不幸的是,這裡的發現更加模棱兩可。 Birkmayer 於 1996 年發表的一項研究發現,基於簡易精神狀態檢查 (MMSE) 和全球惡化量表 (GDS),使用開放標籤 10 毫克/天 NADH 二鈉鹽治療 17 名阿爾茨海默病患者可改善認知功能在 8-12 週的治療期內,沒有副作用或不良事件 [18]。然而,在 2000 年,Rainer 等人。發表了對 25 名癡呆症患者(包括阿爾茨海默病和血管性和額顳葉癡呆患者)進行相同治療的嘗試重複,發現對 MMSE 和 GDS 評分沒有影響。兩項研究結果之間差異的原因尚不清楚。他們的設計中最明顯的分歧是在後一項研究中納入了非阿爾茨海默氏癡呆症。然而,儘管沒有報告實際的崩潰,因為阿爾茨海默病是癡呆症的最常見原因,但無論如何,大多數參與者都可能受到阿爾茨海默病的影響。儘管這些論文是在 20 多年前發表的,但在這方面的研究之後無法找到進一步的研究。
2.2.血管性癡呆
血管性癡呆是由流向大腦的血流量減少引起的,導致組織破壞,是繼阿爾茨海默病之後的第二種最常見的癡呆形式。除了已經觀察到 NAD+ 前體對細胞存活的積極影響,它們緩解血管功能障礙的潛力 也提出了這樣的假設,即它們可能是預防或改善血管性癡呆的有效治療方法。
在慢性腦灌注不足(血管性癡呆的主要原因)的大鼠模型中,直接補充 NAD+(腹腔內註射 250 mg/kg/天,持續 8 週)可顯著改善學習和記憶障礙。在另一項研究中,通過 NAM(腹腔注射 200 mg/kg/天,持續 30 天)治療小鼠慢性腦灌注不足引起的認知障礙得到改善,對學習、記憶、焦慮和抑鬱有顯著益處類行為。楊等人。 (2004) 還研究了 NAM 並表明其早期給藥(腹腔內註射 500 mg/kg)在註射 1-Methyl-4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridine 後 2 小時,此處用作模型血管性癡呆(儘管它更常用於模擬帕金森病),可以減少錯誤數量,減少刺激時間,並延長降壓測試中安全平台上的停留時間。延遲給藥超過 2 小時導致效果降低。這對上述模型的研究結果提出了挑戰——血管性癡呆的發作通常不會立即被識別出來,並且為響應識別其症狀而接受的任何治療都將不可避免地延遲。因此,立即啟動 NAD+ 前體治療以直接響應刺激性暴露在臨床上是不可行的,如果治療效果按小時降低,臨床轉化的成功將變得可疑。
然而,更有希望的是一系列相關論文中關於 NMN(腹腔內註射 500 mg/kg/天,持續兩週)對老年小鼠認知健康影響的集體發現。作者發現,與相對於年輕小鼠(2個月)觀察到的下降相比,它顯著改善了老年小鼠(24個月)的大腦功能。這些研應在後一種情況下看待這些調查結果。因此,這些結果表明,持續補充 NAD+ 前體可以有效修復血管性癡呆的認知影響,即使在衰退開始時沒有開始。
另一項研究通過安裝一個連續的血管緊張素 II 泵來提高血壓並引起高血壓來模擬腦小血管疾病。然後在它們的食物中給小鼠餵食 NR(300 毫克/克體重)28 天。誘發的高血壓導致短期記憶功能下降,但通過 NR 治療得以挽救,這支持了補充 NAD+ 前體可有效對抗血管性癡呆的多種病因的結論。
2.3.與年齡相關的認知衰退
年齡與認知能力下降之間的聯繫是最牢固確立的醫學現象之一。然而,診斷特定原因(即阿爾茨海默氏症、血管性)可能很困難,特別是在疾病的早期階段,干預措施會產生最大的影響。因此,需要對一般與年齡相關的認知衰退有效但對癡呆的確切原因沒有特異性的治療方法。如上所述,一項與年輕小鼠相比的老年小鼠研究表明,NMN 可以改善更高的大腦功能。儘管該工作的其他發現表明其影響的主要部分是血管功能障礙,但該模型本身是由自然衰老導致的認知衰退。沒有外源性誘發特異性病理。這些發現得到了 Hosseini 等人的支持。 (2019 年)誰表明用 NMN(腹腔注射,100 mg/kg 每隔一天,持續 28 天)治療老年(24 個月)大鼠可減輕與年齡相關的認知障礙,包括工作、識別和參考記憶以及認知靈活性。此外,約翰遜等人。 (2018 年)用 NMN(口服管飼法,300 mg/kg/天,持續 3 週)治療 20 個月大的小鼠,發現它改善了他們在老年小鼠中觀察到的認知超敏反應。
其他已研究其對年齡相關認知障礙影響的 NAD+ 前體包括 NR(食物中 2.5 g/kg 3 個月),它改善了 14 個月大的野生型小鼠的短期空間記憶,以及NADH(腹腔注射,10-100 mg/kg/天,持續 10 天),提高了老年(22 個月)大鼠的導航和空間準確性。
總體而言,臨床前研究表明,NAD+ 前體可以有效干預不同形式的癡呆症,值得在對照臨床試驗中進行仔細研究。然而,仍然缺乏對可用前體(NR、NMN、NAM 和菸酸)的頭對頭比較,這有助於確定翻譯的最佳因子。此外,還需要研究預防性補充 NAD+ 前體的安全性和有效性,以防止出現症狀前的高危人群出現與年齡相關的認知衰退(無論病因如何)。
3. 糖尿病
2.1。阿爾茨海默氏病
阿爾茨海默病具有復雜的多因素病因,大多數研究集中於異常、高度不溶、密集的絲狀蛋白結構的積累:細胞外澱粉樣蛋白-β 斑塊和細胞內 tau 纏結。該疾病還具有強烈的代謝特徵,具有中樞神經系統 (CNS) 特異性和全身性改變。隨著疾病的進展,神經元被驅使進入疾病狀態和死亡,導致突觸喪失以及記憶力和認知力下降。鑑於神經元的高代謝需求和與年齡相關的 NAD+ 下降,長期以來人們一直懷疑代謝紊亂可能導致阿爾茨海默病。對阿爾茨海默病小鼠模型的研究表明,NAD+ 代謝被顯著破壞 。
大多數關於補充 NAD+ 前體的影響的工作都是在動物模型中進行的。最近對囓齒動物模型中的 NAD+、其衍生物和阿爾茨海默病的系統評價確定了截至 2020 年 12 月已發表的 11 項研究,其研究結果的綜合支持了這樣的結論,即用 NAD+ 前體治療確實恢復了其在大腦中的水平,從而改善學習和記憶。納入研究的結果支持多種機制的參與,包括減少氧化應激、炎症和細胞凋亡,以及改善線粒體功能。 2021 年的系統評價未包括其他幾項具有相關發現的研究,包括 Hou 等人的研究。 (2021),他表明用 NAD+ 前體 NR(飲用水中 12 nM)治療 APP/PS1 突變小鼠 5 個月可改善學習和記憶,以及 Rehman 等人的研究。 (2021 年),他通過腦室內註射澱粉樣蛋白 β1-42 在阿爾茨海默病模型中誘導神經元功能障礙,並表明 NAM 治療(250 mg/kg 1 週)可預防記憶缺陷。此外,姚等人。 (2017) 表明,NMN(每隔一天皮下注射 100 mg/kg,持續 28 天)極大地改善了阿爾茨海默病轉基因小鼠模型 (APPswe/PS1dE9) 的認知障礙。
此外,針對 NAD+ 前體補充劑對認知健康的影響進行了為數不多的幾項人類研究,以解決其在治療阿爾茨海默病中的潛在作用。不幸的是,這裡的發現更加模棱兩可。 Birkmayer 於 1996 年發表的一項研究發現,基於簡易精神狀態檢查 (MMSE) 和全球惡化量表 (GDS),使用開放標籤 10 毫克/天 NADH 二鈉鹽治療 17 名阿爾茨海默病患者可改善認知功能在 8-12 週的治療期內,沒有副作用或不良事件 [18]。然而,在 2000 年,Rainer 等人。發表了對 25 名癡呆症患者(包括阿爾茨海默病和血管性和額顳葉癡呆患者)進行相同治療的嘗試重複,發現對 MMSE 和 GDS 評分沒有影響。兩項研究結果之間差異的原因尚不清楚。他們的設計中最明顯的分歧是在後一項研究中納入了非阿爾茨海默氏癡呆症。然而,儘管沒有報告實際的崩潰,因為阿爾茨海默病是癡呆症的最常見原因,但無論如何,大多數參與者都可能受到阿爾茨海默病的影響。儘管這些論文是在 20 多年前發表的,但在這方面的研究之後無法找到進一步的研究。
2.2.血管性癡呆
血管性癡呆是由流向大腦的血流量減少引起的,導致組織破壞,是繼阿爾茨海默病之後的第二種最常見的癡呆形式。除了已經觀察到 NAD+ 前體對細胞存活的積極影響,它們緩解血管功能障礙的潛力 也提出了這樣的假設,即它們可能是預防或改善血管性癡呆的有效治療方法。
在慢性腦灌注不足(血管性癡呆的主要原因)的大鼠模型中,直接補充 NAD+(腹腔內註射 250 mg/kg/天,持續 8 週)可顯著改善學習和記憶障礙。在另一項研究中,通過 NAM(腹腔注射 200 mg/kg/天,持續 30 天)治療小鼠慢性腦灌注不足引起的認知障礙得到改善,對學習、記憶、焦慮和抑鬱有顯著益處類行為。楊等人。 (2004) 還研究了 NAM 並表明其早期給藥(腹腔內註射 500 mg/kg)在註射 1-Methyl-4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridine 後 2 小時,此處用作模型血管性癡呆(儘管它更常用於模擬帕金森病),可以減少錯誤數量,減少刺激時間,並延長降壓測試中安全平台上的停留時間。延遲給藥超過 2 小時導致效果降低。這對上述模型的研究結果提出了挑戰——血管性癡呆的發作通常不會立即被識別出來,並且為響應識別其症狀而接受的任何治療都將不可避免地延遲。因此,立即啟動 NAD+ 前體治療以直接響應刺激性暴露在臨床上是不可行的,如果治療效果按小時降低,臨床轉化的成功將變得可疑。
然而,更有希望的是一系列相關論文中關於 NMN(腹腔內註射 500 mg/kg/天,持續兩週)對老年小鼠認知健康影響的集體發現。作者發現,與相對於年輕小鼠(2個月)觀察到的下降相比,它顯著改善了老年小鼠(24個月)的大腦功能。這些研應在後一種情況下看待這些調查結果。因此,這些結果表明,持續補充 NAD+ 前體可以有效修復血管性癡呆的認知影響,即使在衰退開始時沒有開始。
另一項研究通過安裝一個連續的血管緊張素 II 泵來提高血壓並引起高血壓來模擬腦小血管疾病。然後在它們的食物中給小鼠餵食 NR(300 毫克/克體重)28 天。誘發的高血壓導致短期記憶功能下降,但通過 NR 治療得以挽救,這支持了補充 NAD+ 前體可有效對抗血管性癡呆的多種病因的結論。
2.3.與年齡相關的認知衰退
年齡與認知能力下降之間的聯繫是最牢固確立的醫學現象之一。然而,診斷特定原因(即阿爾茨海默氏症、血管性)可能很困難,特別是在疾病的早期階段,干預措施會產生最大的影響。因此,需要對一般與年齡相關的認知衰退有效但對癡呆的確切原因沒有特異性的治療方法。如上所述,一項與年輕小鼠相比的老年小鼠研究表明,NMN 可以改善更高的大腦功能。儘管該工作的其他發現表明其影響的主要部分是血管功能障礙,但該模型本身是由自然衰老導致的認知衰退。沒有外源性誘發特異性病理。這些發現得到了 Hosseini 等人的支持。 (2019 年)誰表明用 NMN(腹腔注射,100 mg/kg 每隔一天,持續 28 天)治療老年(24 個月)大鼠可減輕與年齡相關的認知障礙,包括工作、識別和參考記憶以及認知靈活性。此外,約翰遜等人。 (2018 年)用 NMN(口服管飼法,300 mg/kg/天,持續 3 週)治療 20 個月大的小鼠,發現它改善了他們在老年小鼠中觀察到的認知超敏反應。
其他已研究其對年齡相關認知障礙影響的 NAD+ 前體包括 NR(食物中 2.5 g/kg 3 個月),它改善了 14 個月大的野生型小鼠的短期空間記憶,以及NADH(腹腔注射,10-100 mg/kg/天,持續 10 天),提高了老年(22 個月)大鼠的導航和空間準確性。
總體而言,臨床前研究表明,NAD+ 前體可以有效干預不同形式的癡呆症,值得在對照臨床試驗中進行仔細研究。然而,仍然缺乏對可用前體(NR、NMN、NAM 和菸酸)的頭對頭比較,這有助於確定翻譯的最佳因子。此外,還需要研究預防性補充 NAD+ 前體的安全性和有效性,以防止出現症狀前的高危人群出現與年齡相關的認知衰退(無論病因如何)。
3. 糖尿病
作為一種慢性疾病,糖尿病的發病率和嚴重程度通常會隨著年齡的增長而增加,並且它引起的器官和組織的累積損傷與認知能力下降和癡呆症的可能性增加有關。兩項研究調查了補充 NAD+ 前體是否可以減輕這種影響。錢德拉塞卡蘭等人。 (2020)給大鼠施用 NMN(皮下注射,100 mg/kg,隔日) 3 個月,結果表明,糖尿病的誘導(通過鏈脲佐菌素)不僅降低了海馬 NAD+ 的水平,而且通過NMN 治療,還可以防止神經元丟失和記憶障礙 。同樣,Lee 和 Yang (2019) 發現 NR(口服管飼法,400 mg/kg/天)六周可改善因高脂飲食而患糖尿病的小鼠的空間識別記憶、運動活動和巢構建,並且鏈脲佐菌素。此外,王等人。 (2020) 表明,在嚴重低血糖急性發作的情況下,補充 NAD+ 前體可能是一種有效的神經保護治療。他們在給予葡萄糖後 30 分鐘用 NMN(腹腔內註射,500 mg/kg)對大鼠進行胰島素誘導的嚴重低血糖治療;這提高了神經元的存活率,並在受傷 6 週後減輕了認知障礙。
儘管缺乏來自臨床試驗的證據,但這些發現支持這樣的結論,即補充 NAD+ 前體可以改善糖尿病患者的長期認知健康。如果未來的工作能夠解決糖尿病患者在一般維持認知健康方面的常規使用是否也可以在嚴重低血糖發作時具有神經保護作用,那將會很有趣。
4. 中風
儘管缺乏來自臨床試驗的證據,但這些發現支持這樣的結論,即補充 NAD+ 前體可以改善糖尿病患者的長期認知健康。如果未來的工作能夠解決糖尿病患者在一般維持認知健康方面的常規使用是否也可以在嚴重低血糖發作時具有神經保護作用,那將會很有趣。
4. 中風
到目前為止,本綜述中考慮的大多數研究都討論了補充 NAD+ 前體是否可以有效預防與年齡相關的慢性疾病導致的認知能力下降。然而,急性事件也可能對認知健康構成威脅,中風引起的神經損傷通常會導致長期損害。在缺血小鼠模型中,再灌注後立即直接施用 NAD+(腹膜內註射,50 mg/kg)可減少梗塞面積和水腫形成,並減少 48 小時時的神經損傷。在短暫性局灶性缺血大鼠模型中,當缺血發作 2 小時後鼻內給予 NAD+(10 mg/kg)時,也得到了類似的發現,其中它在 24 和 72 小時減少了梗死面積並減少了神經功能缺損 。同一項研究還研究了 NAD+ 前體 NAM,但沒有發現任何效果,並且還觀察到它在減少梗塞體積方面無效,除非與氯胺酮治療相結合。然而,另外兩項研究確實發現了 NAM 對中風模型的神經保護作用,包括改善髓鞘再生、減少功能缺陷(腹腔注射,200 mg/kg/天),以及減少梗塞面積(腹腔注射, 200 mg/kg 一次)。另一項關於 NAM(腹腔注射,500 mg/kg)的研究調查了其在缺血再灌注前(10-12 小時或 20 分鐘)給藥時的神經保護作用。儘管延遲再灌注在臨床上不是可行的方案,但它確實表明現有的補充 NAD+ 前體可能對中風患者俱有神經保護作用(大腦 NAD+ 和 ATP 水平,否則會下降,在再灌注期間部分保留) .由於癡呆、糖尿病和中風的風險特徵廣泛重疊,如果前兩種情況採用 NAD+ 補充劑,這種巧合可能會變得普遍。
這篇評論中幾乎沒有提到 NAD+ 前體菸酸。儘管由於長期用於治療糙皮病和血脂異常而得到很好的表徵,但菸酸的不良副作用(例如潮紅、瘙癢、頭暈)可能是由於其研究相對缺乏所致 。然而,一些囓齒動物研究表明,菸酸可能有助於保持中風後的認知健康,據報導可以改善梗塞面積 和認知行為結果的幾種測量方法,包括角測試、移動一個身體長度的潛伏期、膠帶去除測試、功能恢復、足部故障評分、整體測試 和修正的神經系統嚴重程度評分。
5. 外傷性腦損傷
這篇評論中幾乎沒有提到 NAD+ 前體菸酸。儘管由於長期用於治療糙皮病和血脂異常而得到很好的表徵,但菸酸的不良副作用(例如潮紅、瘙癢、頭暈)可能是由於其研究相對缺乏所致 。然而,一些囓齒動物研究表明,菸酸可能有助於保持中風後的認知健康,據報導可以改善梗塞面積 和認知行為結果的幾種測量方法,包括角測試、移動一個身體長度的潛伏期、膠帶去除測試、功能恢復、足部故障評分、整體測試 和修正的神經系統嚴重程度評分。
5. 外傷性腦損傷
創傷性腦損傷 (TBI) 是另一種可能導致認知功能喪失的急性效應。儘管運動、服兵役和駕駛事故導致年輕人出現大量 TBI,但大多數住院和死亡來自老年人,主要是跌倒所致。儘管改進的臨床管理導致生存率增加,但延遲的神經元死亡和認知功能的永久性喪失仍然是一個共同特徵。
一項研究調查了大鼠 TBI 體重下降後鼻內給藥 NAD+(20 mg/kg)的影響。作者發現 CA1、CA3 和海馬齒狀回中的神經元受到了治療的保護,儘管皮層神經元沒有。延遲的小膠質細胞激活也減少了,儘管沒有應用實際認知的措施。其他工作集中在 NAD+ 前體補充劑(特別是 NAM)在 TBI 事件中保持認知功能的潛力。
在雙側額葉控制皮質衝擊 (CCI) 模型中,在 TBI 後 30 分鐘接受 150 mg/kg/天 NAM 泵 7 天的大鼠比那些接受 150 mg/kg/天 NAM 泵的大鼠損傷更小,感覺、運動和認知行為缺陷也更低。沒有收到 NAM——儘管工作記憶沒有得到改善。對於單側 CCI,在 TBI 後 30 分鐘使用 50 mg/kg/天的 NAM 泵,持續 7 天,可減少損傷缺陷的初始程度、肢體使用不對稱和皮質損傷程度。 CCI 後推注 500 mg/kg NAM 可改善光束行走、運動放置、記憶保留和工作記憶。另一項研究調查了 NAM 給藥的有效時間過程(CCI 後 15 分鐘、4 小時和 8 小時 50 mg/kg,每隔 5 次 24 小時加強一次),發現觸覺去除和触須前肢放置測試在所有時間點都得到了改善,但只有在 15 分鐘或 4 小時收到 NAM 時,參考和工作記憶的獲取才得到改善。因此,作者得出結論,NAM 的有效間隔取決於任務,最多允許 8 小時的感覺運動能力,但只有 4 小時的認知恢復。同一組還比較了流體衝擊損傷後腹膜內 500 和 50 mg/kg 的劑量,發現兩者都提高了觸鬚前肢放置測試和雙側觸覺粘合劑去除測試的分數。然而,在認知方面,只有 500 mg/kg 改善了工作記憶的表現,而且兩種治療都沒有改善參考記憶。
然而,並非所有的臨床前試驗都產生了積極的結果。一項針對患有單側 CCI 的中年大鼠的研究發現,50 mg/mL 沒有效果,500 mg/mL 的某些恢復措施甚至變得更糟。推測負面影響是由於NAM引起的細胞凋亡增加和/或sirtuin抑制。然而,沒有進行任何調查。此外,2016 年,一個針對 TBI 的多中心臨床前藥物和生物標誌物篩選聯盟——腦外傷手術手術 (OBTT)——進行了一項有針對性的研究,以確定 NAM 是否是一個足夠有希望的臨床前因素,值得翻譯。大鼠暴露於中度流體衝擊損傷 (FPI)、CCI 或穿透性彈道樣腦損傷 (PBBI)。然後在損傷後 15 分鐘和 24 小時靜脈內遞送 50 或 500 mg/kg 的 NAM。研究人員發現 500 mg/kg 對受 CCI 影響的大鼠的平衡木性能有中間影響,但在任何其他 TBI 模型中沒有觀察到任何其他運動任務的影響。在 FPI 模型中,500 mg/kg 的工作記憶具有中等益處,但 50 mg/kg 對 CCI 的認知結果有負面影響,而 PBBI 模型沒有改善。儘管作者強調了其他治療方案的潛力——尤其是連續輸液泵,例如 Goffus 等人使用的那些。 (2010) 和 Vonder Haar 等人 - 他們發現不一致的中等大小的影響似乎在很大程度上結束了對 NAM 作為保護 TBI 認知健康的干預措施的興趣,因為本次審查沒有發現該領域的後續工作。
6. 健康
一項研究調查了大鼠 TBI 體重下降後鼻內給藥 NAD+(20 mg/kg)的影響。作者發現 CA1、CA3 和海馬齒狀回中的神經元受到了治療的保護,儘管皮層神經元沒有。延遲的小膠質細胞激活也減少了,儘管沒有應用實際認知的措施。其他工作集中在 NAD+ 前體補充劑(特別是 NAM)在 TBI 事件中保持認知功能的潛力。
在雙側額葉控制皮質衝擊 (CCI) 模型中,在 TBI 後 30 分鐘接受 150 mg/kg/天 NAM 泵 7 天的大鼠比那些接受 150 mg/kg/天 NAM 泵的大鼠損傷更小,感覺、運動和認知行為缺陷也更低。沒有收到 NAM——儘管工作記憶沒有得到改善。對於單側 CCI,在 TBI 後 30 分鐘使用 50 mg/kg/天的 NAM 泵,持續 7 天,可減少損傷缺陷的初始程度、肢體使用不對稱和皮質損傷程度。 CCI 後推注 500 mg/kg NAM 可改善光束行走、運動放置、記憶保留和工作記憶。另一項研究調查了 NAM 給藥的有效時間過程(CCI 後 15 分鐘、4 小時和 8 小時 50 mg/kg,每隔 5 次 24 小時加強一次),發現觸覺去除和触須前肢放置測試在所有時間點都得到了改善,但只有在 15 分鐘或 4 小時收到 NAM 時,參考和工作記憶的獲取才得到改善。因此,作者得出結論,NAM 的有效間隔取決於任務,最多允許 8 小時的感覺運動能力,但只有 4 小時的認知恢復。同一組還比較了流體衝擊損傷後腹膜內 500 和 50 mg/kg 的劑量,發現兩者都提高了觸鬚前肢放置測試和雙側觸覺粘合劑去除測試的分數。然而,在認知方面,只有 500 mg/kg 改善了工作記憶的表現,而且兩種治療都沒有改善參考記憶。
然而,並非所有的臨床前試驗都產生了積極的結果。一項針對患有單側 CCI 的中年大鼠的研究發現,50 mg/mL 沒有效果,500 mg/mL 的某些恢復措施甚至變得更糟。推測負面影響是由於NAM引起的細胞凋亡增加和/或sirtuin抑制。然而,沒有進行任何調查。此外,2016 年,一個針對 TBI 的多中心臨床前藥物和生物標誌物篩選聯盟——腦外傷手術手術 (OBTT)——進行了一項有針對性的研究,以確定 NAM 是否是一個足夠有希望的臨床前因素,值得翻譯。大鼠暴露於中度流體衝擊損傷 (FPI)、CCI 或穿透性彈道樣腦損傷 (PBBI)。然後在損傷後 15 分鐘和 24 小時靜脈內遞送 50 或 500 mg/kg 的 NAM。研究人員發現 500 mg/kg 對受 CCI 影響的大鼠的平衡木性能有中間影響,但在任何其他 TBI 模型中沒有觀察到任何其他運動任務的影響。在 FPI 模型中,500 mg/kg 的工作記憶具有中等益處,但 50 mg/kg 對 CCI 的認知結果有負面影響,而 PBBI 模型沒有改善。儘管作者強調了其他治療方案的潛力——尤其是連續輸液泵,例如 Goffus 等人使用的那些。 (2010) 和 Vonder Haar 等人 - 他們發現不一致的中等大小的影響似乎在很大程度上結束了對 NAM 作為保護 TBI 認知健康的干預措施的興趣,因為本次審查沒有發現該領域的後續工作。
6. 健康
幾項研究調查了在沒有任何特定疾病的情況下 NAD+ 前體的認知影響。這包括為數不多的人體試驗之一,其中八名男性在為期 14 週的雙盲交叉試驗中通過片劑和/或安慰劑給予 30 毫克 NADH,為期 4 週 。沒有發現對集中註意力或疲勞感的影響。最大攝氧量和無氧跑步時間也沒有受到影響,儘管反向運動跳躍得到了改善。一個大鼠模型發現,誘導菸酸缺乏會導致空間學習的顯著改善,然後在菸酸治療中消失。作者還將健康對照組與 NAM 治療的大鼠進行了比較,發現 NAM 治療降低了空間學習。作者指出,不應過度相信他們的發現,尤其是人類缺乏菸酸會導致糙皮病,並伴有明顯的認知障礙。另一項人體試驗性研究調查了 750 mg NAD+ 的靜脈輸注,並沒有觀察到任何不良反應、認知或其他方面的影響。
7. 其他情況
7. 其他情況
在個別研究中,已經針對 NAD+ 前體補充劑預防認知障礙的能力調查了其他幾個健康背景。化療導致的認知障礙是一種不利影響,隨著認識的增加和潛在的長期影響。然而,在順鉑治療的小鼠中,在順鉑給藥前 4 小時注射 250 mg/kg/天的 NMN,持續 3-4 個週期(5 天,5 天)可防止異常的神經祖細胞增殖、神經元形態發生和認知功能,而沒有任何順鉑治療對腫瘤生長或抗腫瘤功效的影響。
肌痛性腦脊髓炎(也稱為慢性疲勞綜合徵)是一種複雜的多系統疾病,其病因尚未完全確定。疲勞的特點是感到疲倦和缺乏能量,眾所周知,它會對認知功能產生負面影響。在一項隨機、安慰劑對照、雙盲試驗中,在 12 週內每天與 NADH(20 毫克)和輔酶 Q10(200 毫克)共同補充可降低認知疲勞感並提高 FIS-40(疲勞具有認知領域的影響量表)和 SF-36(與健康相關的生活質量量表)。未研究 NADH 的個體效應。沒有發現涉及 NAD+ 前體在其他潛在損害條件(例如,癲癇、肥胖)的情況下保護認知健康的研究。
8. 結論
肌痛性腦脊髓炎(也稱為慢性疲勞綜合徵)是一種複雜的多系統疾病,其病因尚未完全確定。疲勞的特點是感到疲倦和缺乏能量,眾所周知,它會對認知功能產生負面影響。在一項隨機、安慰劑對照、雙盲試驗中,在 12 週內每天與 NADH(20 毫克)和輔酶 Q10(200 毫克)共同補充可降低認知疲勞感並提高 FIS-40(疲勞具有認知領域的影響量表)和 SF-36(與健康相關的生活質量量表)。未研究 NADH 的個體效應。沒有發現涉及 NAD+ 前體在其他潛在損害條件(例如,癲癇、肥胖)的情況下保護認知健康的研究。
8. 結論
大量臨床前研究支持 NAD+ 前體補充劑在各種疾病背景下保持認知健康的潛在有效性,其中最有力的證據表明阿爾茨海默病和其他形式的癡呆症。然而,調查結果並不一致,一些調查報告了負面影響。此外,人工翻譯在嘗試的情況下往往不成功。主要發現總結在表 1 中。對臨床試驗註冊庫、clinicaltrials.gov 的審查表明,一些研究 NAD+ 及其認知保護前體的試驗已經啟動或已經開始招募。其中包括一項雙盲安慰劑對照研究“NAD 療法改善輕度認知障礙老年人的記憶和腦血流”,研究 niagen(煙酰胺核苷);單組開放標籤研究“煙酰胺核苷對輕度認知障礙/阿爾茨海默氏癡呆症中生物能量學和氧化應激的影響”;一項針對 niagen 的安慰劑對照交叉試驗“煙酰胺核苷在主觀認知衰退和輕度認知障礙中的交叉試驗”;一項關於 niagen 的雙盲隨機研究“NAD 療法改善輕度認知障礙老年人的記憶力和腦血流量”;和煙酰胺的雙盲隨機試驗“煙酰胺作為早期阿爾茨海默病治療(NEAT)”。只發現了一條完整的線索,“煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 對腦功能和認知 (NAD) 的影響”,相關結果尚未公佈。然而,一項似乎源於該研究的會議報告報告說,NR 耐受性良好且 NAD+ 增加,但儘管 fMRI(評估血流)和身體功能得到改善,但在認知方面沒有發現顯著差異。 NAD+ 前體補充劑在非專業人群中受到越來越多的關注,並且由於存在一些區域差異,因此獲得它通常不受限制。因此,需要進一步進行適當控制的臨床試驗,以提供關於其在人體中使用時的安全性和有效性的明確答案。